造血系起源の腫瘍の治療のための組成物と方法

专利摘要:
本発明は、哺乳動物の造血性腫瘍の治療のために有用な組成物と、同用途のためにその組成物を使用する方法に関するものである。
公开号:JP2011515069A
申请号:JP2010545049
申请日:2009-01-13
公开日:2011-05-19
发明作者:ダン，；エル． イートン，；アレン，；ジュニア エベンズ，；クリスティ エルキンス，；クレイグ クローリー，；ビン ジェン，；ジャガス，；レッディ ジュニュチュラ，；ヴィクトリア スミス，；フレデリック，；ジェイ． デソーヴェージ，；リチャード，；エル． バンドレン，；アンドリュー ポルソン，；ジョ−アン，；エス． ホンゴ，；サラジェーン ロス，
申请人:ジェネンテック， インコーポレイテッド；
IPC主号:C12N15-09

专利说明:

[0001] 本発明は、哺乳動物における造血性腫瘍の治療に有用な物質の組成物と、同用途のために該物質の組成物を使用する方法に関する。]
背景技術

[0002] 悪性腫瘍（癌）は、米国において心臓疾患に続き第２の主要な死亡原因である（Boring等, CA Cancel J. Clin. 43:7(1993)）。癌は、正常な組織から誘導されて腫瘍塊を形成する異常な又は腫瘍形成性の細胞の数の増加、これらの腫瘍形成性腫瘍細胞による隣接組織の侵襲、及び最終的に血液やリンパ系を介して局所のリンパ節や遠くの部位に転移と呼ばれる過程を介して広がる悪性細胞の生成を特徴とする。癌性状態においては、正常細胞が成長しない条件下で細胞が増殖する。癌自体は、異なる侵襲及び攻撃性の程度で特徴付けられる広範な種々の形態で顕現する。
血球新生、すなわちリンパ球、白血球、血小板、赤血球及びナチュラルキラー細胞等の血液の細胞要素が産生されるプロセスの間に産生される細胞に関与する癌を造血性癌と呼ぶ。血液及びリンパ組織中に見られるリンパ球は免疫応答に重要であり、２つの主要なリンパ球の種類に分類される。すなわち、Ｂリンパ球（Ｂ細胞）及びＴリンパ球（Ｔ細胞）であり、これらはそれぞれ、体液性免疫と、細胞媒介性免疫を媒介する。
Ｂ細胞は骨髄中において成熟し、その細胞表面に抗原結合性抗体を発現して骨髄を出る。ナイーブなＢ細胞は、その膜結合性抗体が特異的に結合する抗原に初めて遭遇すると、急速に分裂を始め、その子孫は記憶Ｂ細胞及び「プラズマ細胞」と呼ばれるエフェクター細胞に分化する。記憶Ｂ細胞の寿命は長く、元の親細胞と同じ特異性を持つ膜結合性抗体を発現し続ける。プラズマ細胞は膜結合性抗体を産生しないが、代わりに分泌可能な形態の抗体を産生する。分泌された抗体は、体液性免疫の主要なエフェクター分子である。
Ｔ細胞は、未成熟Ｔ細胞の増殖及び分化の環境となる胸腺の中で成熟する。Ｔ細胞が成熟する間に、Ｔ細胞では、Ｔ細胞レセプターを産生する遺伝子の再構成と、成熟Ｔ細胞の細胞表面における表現型を決定する助けとなるポジティブ及びネガティブ選択が行われる。成熟Ｔ細胞の特徴的な細胞表面マーカーは、ＣＤ３：Ｔ細胞レセプター複合体及びコアレセプターのＣＤ４又はＣＤ８の一方である。]
[0003] 癌の治療に効果的な細胞標的を発見する試みでは、研究者達は、一又は複数の正常な非癌牲細胞と比較し、一又は複数の特定の型の癌細胞の表面に特に発現する膜貫通又はさもなければ膜結合型のポリペプチドの同定を探求してきた。しばしば、このような膜結合ポリペプチドは非癌性細胞の表面と比べて癌細胞の表面により豊富に発現される。このような腫瘍関連細胞表面抗原ポリペプチドの同定は、抗体ベースの治療を介する癌細胞を標的として特異的に破壊する能力を生み出す。この点、抗体ベースの治療が、ある種の癌の治療において非常に効果的であることが証明されていることが留意される。例えば、ハーセプチン（登録商標）及びリツキサン（登録商標）（双方共にジェネンテック社, サウスサンフランシスコ,カリフォルニア）は、それぞれ乳癌及び非ホジキンリンパ腫を治療するのに成功裏に用いられている抗体である。より具体的には、ハーセプチン（登録商標）は、ヒト上皮成長因子レセプター２（ＨＥＲ２）プロト-オンコジーンの細胞外ドメインに選択的に結合する組換えＤＮＡ誘導ヒト化モノクローナル抗体である。ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現は、２５−３０％の原発性乳癌に観察される。リツキサン（登録商標）は、正常及び悪性Ｂリンパ球の表面に見出されるＣＤ２０抗原に対する遺伝子操作キメラマウス／ヒトモノクローナル抗体である。これら抗体の双方共、ＣＨＯ細胞中で組換え操作によって産生される。
癌の治療に効果的な細胞標的を発見する他の試みでは、研究者達は、（１）非癌性正常細胞の一又は複数の特定の型による場合と比較して癌細胞の一又は複数の特定の型によって特異的に産生される非膜結合ポリペプチド、（２）一又は複数の正常な非癌性細胞のものより有意に高い発現レベルで癌細胞により産生されるポリペプチド、又は（３）癌性及び非癌性状態の双方（例えば正常な前立腺及び前立腺腫瘍組織）においてその発現が一つの組織型（あるいは非常に制限された数の異なった細胞型）のみに特異的に限られているポリペプチドを探求してきた。このようなポリペプチドは癌細胞によって分泌されるか又は細胞内に残ったままでありうる。更に、このようなポリペプチドは、癌細胞自体ではなく、癌細胞に増強又は成長亢進効果を有するポリペプチドを産生及び／又は分泌する細胞によってむしろ発現されうる。そのような分泌ポリペプチドは、しばしば正常細胞を超える成長有利性を癌細胞に与えるタンパク質であり、例えば血管形成因子、細胞付着因子、成長因子等の物を含む。このような非膜結合ポリペプチドのアンタゴニストの同定は、このような癌の治療のための効果的な治療剤となることが期待される。更に、このようなポリペプチドの発現パターンの同定は、哺乳動物における特定の癌の診断に役立つであろう。
哺乳動物の癌治療は上記のような進歩を見ているが、それぞれ哺乳動物における腫瘍の存在を検出することができ、腫瘍性の細胞成長を有効に抑制するためのさらなる治療薬に対する需要は依然大きい。従って、本発明の目的は、ポリペプチド、細胞膜関連ポリペプチド、単一（又は限定された数の）組織型に発現が限定された分泌ポリペプチド又は細胞内ポリペプチド、造血組織を、癌性及び非癌性状態の双方において同定し、それらポリペプチドとそれらのコード化核酸を使用して哺乳動物の造血性癌の治療的処置に有用な組成物を生成することである。]
[0004] ＣＤ７９は、ＣＤ７９ａ(Ｉｇ、ｍｂ-１)及びＣＤ７９ｂ(Ｉｇ、Ｂ２９)を含有する共有結合性ヘテロ二量体からなるＢ細胞レセプターのシグナル伝達構成成分である。ＣＤ７９ａ及びＣＤ７９ｂは、各々細胞外イムノグロブリン(Ｉｇ)ドメイン、膜貫通領域及び細胞内シグナル伝達ドメイン、イムノレセプターチロシンベースの活性化モチーフ(ＩＴＡＭ)ドメインを含有する。ＣＤ７９はＢ細胞上及び非ホジキンリンパ腫細胞(ＮＨＬ)において発現される(Cabezudo et al., Haematologica, 84:413-418 (1999)；D'Arena et al., Am. J. Hematol., 64: 275-281 (2000)；Olejniczak et al., Immunol. Invest., 35: 93-114 (2006))。ＣＤ７９ａ及びＣＤ７９ｂ及びｓＩｇのすべては、ＣＤ７９の表面発現に必要である(Matsuuchi et al., Curr. Opin. Immunol., 13(3): 270-7)(2001))。ＮＨＬ上のＣＤ７９ｂの平均表面発現は、正常なＢ細胞上の平均表面発現と同程度であるが、範囲は広い。]
[0005] 従って、特に慢性的な治療のために患者に投与した際に抗原性が最小であるか又は全くないＣＤ７９ａ及びＣＤ７９ｂ抗原に対する治療的抗体を製造することが有益である。本発明はこれ及び他の必要を満たすものである。本発明は、現在の治療的組成物の制限を克服する抗ＣＤ７９ａ及び抗ＣＤ７９ｂ抗体を提供し、並びに以下の詳細な説明から明白となる更なる利点を示す。
細胞障害性又は細胞分裂停止性の薬剤、つまり、癌の治療において腫瘍細胞を殺す又は阻害するための薬剤の局所運搬のために抗体−薬剤コンジュゲート(ＡＤＣ)を使う(Lambert, J. (2005) Curr. Opinion in Pharmacology 5:543-549；Wu et al (2005) Nature Biotechnology 23(9): 1137-1146；Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212；Syrigos and Epenetos (1999) Anticancer Research 19:605-614；Niculescu-Duvaz and Springer (1997) Adv. Drug Del. Rev. 26: 151-172；米国特許第４９７５２７８号)と、薬剤成分を腫瘍へ目的通りに運搬して、そこで細胞内蓄積させることが可能となる。コンジュゲートさせていない薬剤を全身投与すると、排除しようとする腫瘍細胞だけでなく正常な細胞に許容されないレベルの毒性が生じうる(Baldwin et al (1986) Lancet pp. (Mar. 15, 1986): 603-05；Thorpe, (1985) "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, A. Pinchera et al (ed.s), pp. 475-506)。治療的インデックス、つまりＡＤＣの最大の効率及び最小の毒性を改善するための努力は、ポリクローナル抗体(Rowland et al (1986) Cancer Immunol. Immunother., 21:183-87)及びモノクローナル抗体(ｍＡｂ)の選択、並びに薬剤結合及び薬剤放出性質(Lambert, J. (2005) Curr. Opinion in Pharmacology 5:543-549)に集中していた。抗体薬剤コンジュゲートに用いられる薬剤成分には、ジフテリア毒素などの細菌性タンパク質毒素、リシンなどの植物タンパク質毒素、アウリスタチン、ゲルダナマイシン(Mandler et al (2000) J. of the Nat. Cancer Inst. 92(19): 1573-1581；Mandler et al (2000) Bioorganic and; Med. Chem. Letters 10:1025-1028；Mandler et al (2002) Bioconjugate Chem. 13:786-791)、メイタンシノイド(欧州特許第１３９１２１３号；Liu et al (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:8618-8623)、カリケアマイシン(Lode et al (1998) Cancer Res. 58: 2928；Hinman et al (1993) Cancer Res. 53: 3336-3342)、ダウノマイシン、ドキソルビシン、及びビンデシン(上掲のRowland et al (1986))などの小分子毒素が含まれる。薬剤成分は、チューブリン結合、ＤＮＡ結合又はトポイソメラーゼ阻害などの細胞障害性及び細胞分裂停止性の機能に影響しうる。ある種の細胞障害性剤は、大きな抗体又はタンパク質レセプターリガンドにコンジュゲートした場合に、不活性又は活性が低減する傾向がある。]
[0006] アウリスタチンペプチドである、アウリスタチンＥ(ＡＥ)とドラスタチンの合成類似体であるモノメチルアウリスタチン(ＭＭＡＥ)(国際公開０２／０８８１７２)は、(i)キメラモノクローナル抗体ｃＢＲ９６(カルチノーマ上のルイスＹに特異的)、(ii)血液系悪性腫瘍上のＣＤ３０に特異的であるｃＡＣ１０(Klussman, et al (2004), Bioconjugate Chemistry 15(4): 765-773；Doronina et al (2003) Nature Biotechnology 21(7): 778-784；Francisco et al (2003) Blood 102(4): 1458-1465；米国公開特許２００４／００１８１９４)、(iii) ＣＤ２０発現癌及び免疫不全の治療のためのリツキサンなどの抗ＣＤ２０抗体(国際公開０４／０３２８２８)、(iv)結腸直腸癌の治療のための抗ＥｐｈＢ２抗体２Ｈ９(Mao et al (2004) Cancer Research 64(3): 781-788)、(v) Ｅセレクチン抗体(Bhaskar et al (2003) Cancer Res. 63: 6387-6394)、(vi)トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標)、米国公開特許２００５／０２３８６４９)、及び(vi)抗ＣＤ３０抗体(国際公開０３／０４３５８３)へ、薬剤成分としてコンジュゲートされていた。アウリスタチンＥの変異体は、米国特許第５７６７２３７号及び米国特許第６１２４４３１号において開示される。モノクローナル抗体にコンジュゲートされるモノメチルアウリスタチンＥは、２００４年３月２８日に発表されたSenter et al, Proceedings of the American Association for Cancer Research, Volume 45, Abstract Number 623において開示される。アウリスタチン類似体ＭＭＡＥ及びＭＭＡＦは、様々な抗体にコンジュゲートされている(米国公開特許２００５／０２３８６４９)。]
[0007] 抗体に薬剤成分を付着させる、すなわち共有結合により結合させる従来の手段では、一般的に、薬剤成分が抗体上の多くの部位で付着している分子の不均一な混合物となる。例えば、典型的に、細胞毒性薬剤は、抗体の時に多くのリジン残基を介して抗体にコンジュゲートされ、不均一な抗体薬剤コンジュゲート混合物を生じていた。反応条件に応じて、典型的に、不均一な混合物は、０からおよそ８又はそれ以上の薬剤成分が付着している抗体の分布を含む。さらに、抗体に対する薬剤成分をある整数比で有するコンジュゲートの各サブグループ内では、薬剤成分が抗体上の様々な部位で付着している潜在的に不均一な混合物である。分析方法及び調製方法は、コンジュゲート反応により生じる不均一な混合物内の抗体−薬剤コンジュゲート種分子を分離し特徴付けるために不十分でありうる。抗体は大きく、複雑で、構造的に多様な生体分子であり、反応性の官能基を多く有することが多い。リンカー試薬及び薬剤−リンカー中間生成物との反応性は、ｐＨ、濃度、塩濃度及び共存溶媒などの因子に依存している。さらに、複数の工程のコンジュゲート工程は、反応条件の調節や反応物と中間生成物の特徴付けが難しいため、再現性がないかもしれない。]
[0008] システインチオールは、陽子が付加される多くのアミンとは異なり、中性ｐＨで反応性であり、ｐＨ７付近ではほとんど求核性基でない。遊離チオール(ＲＳＨ、スルフヒドリル)基は相対的に反応性であるので、システイン残基を有するタンパク質は、ジスルフィド結合オリゴマーとして酸化型で存在することが多いか、又は内部で架橋したジスルフィド基を有する。細胞外タンパク質は、一般に遊離チオールを有しない(Garman, 1997, Non-Radioactive Labelling: A Practical Approach, Academic Press, London, at page 55)。一般に、抗体システインチオール基は、求電子性のコンジュゲート試薬に対して、抗体アミンやヒドロキシ基よりも反応性が高い、すなわち求核性が高い。システイン残基は、リガンドへの共有的付着を形成させるため、ないしは新たに分子内ジスルフィド結合を形成させるために、遺伝学的操作技術によりタンパク質内に導入されていた(Better et al (1994) J. Biol. Chem. 13:9644-9650；Bernhard et al (1994) Bioconjugate Chem. 5:126-132；Greenwood et al (1994) Therapeutic Immunology 1:247-255；Tu et al (1999) Proc. Natl. Acad. Sci USA 96:4862-4867；Kanno et al (2000) J. of Biotechnology, 76:207-214；Chmura et al (2001) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 98(15): 8480-8484；米国特許第６２４８５６４号)。しかしながら、タンパク質の様々なアミノ酸残基をシステインアミノ酸に変異させることによるシステインチオール基の操作は、対になっていない(遊離Ｃｙｓ)残基又は相対的に反応又は酸化に接触しやすいものの場合に特に問題となりやすい。大腸菌周辺質、培養物上清又は一部ないし完全に精製されたタンパク質内のタンパク質が濃縮された溶液では、タンパク質の表面上の対になっていないＣｙｓ残基は対になり、酸化されて、分子内ジスルフィドを形成し、ゆえにタンパク質二量体又は多量体となることができる。ジスルフィド二量体形成は、新規のＣｙｓを、薬剤、リガンド又は他の標識へのコンジュゲートに対して非反応性にする。さらに、タンパク質が新たに操作されたＣｙｓと既存のＣｙｓ残基との間で分子内ジスルフィド結合を酸化的に形成する場合、両Ｃｙｓチオール基は活性部位関与にも相互作用にも利用されない。さらに、タンパク質は、三次構造の欠損又はミスホールドにより、不活性化ないしは非特異的になるかもしれない(Zhang et al (2002) Anal. Biochem. 311:1-9)。]
[0009] システイン-改変抗体は、Ｆａｂ抗体断片(チオＦａｂ)として設定され、完全長ＩｇＧモノクローナル(チオＭａｂ)抗体として発現されていた(Junutula, J.R. et al. (2008) J Immunol Methods332:41-52；米国特許公開２００７／００９２９４０、これらの内容は出典明記により援用される)。抗体薬剤コンジュゲート(ＴｈｉｏＡＤＣ)を調節するために、ＴｈｉｏＦａｂ及びＴｈｉｏＭａｂ抗体は、チオール反応性リンカー試薬及び薬剤−リンカー試薬によって新たに導入されたシステインチオールでリンカーによりコンジュゲートされていた。
特許公報及び出版物を含む本明細書において引用されるすべての文献は、出典明記によってその全体が援用される。]
[0010] 発明の概要
Ａ．実施態様
本明細書において、本出願人は、特定の種類の細胞、例えばリンパ球、白血球、赤血球及び血小板等の血液新生段階において産生される細胞の、腫瘍細胞及び正常細胞の両方が特異的に発現する種々の細胞性ポリペプチド（及びそれらのコード核酸又はその断片）の同定について最初に記載する。ここで、上記のポリペプチドは全て、造血系起源腫瘍抗原（Tumor-Antigens of Hematopoietic Origin polypeptide）ポリペプチド（「ＴＡＨＯ」ポリペプチド）と呼ばれ、哺乳動物における癌治療の効果的な標的となることが予想される。
本発明は、抗ＣＤ７９ａ及び抗ＣＤ７９ｂ抗体又はその機能化断片とその造血腫瘍の治療における使用法を提供する。
従って、本発明の一実施態様では、本発明は、造血系起源ポリペプチドの腫瘍抗原又はその断片（「ＴＡＨＯ」ポリペプチド）をコードするヌクレオチド配列を有する単離された核酸分子を提供する。]
[0011] ある態様では、単離された核酸分子は、（ａ）ここで開示されるアミノ酸配列を有する完全長ＴＡＨＯポリペプチド、ここで開示されるシグナルペプチドを欠くＴＡＨＯポリペプチドアミノ酸配列、ここに開示される膜貫通ＴＡＨＯポリペプチドの細胞外ドメインで、シグナルペプチドを含む又は含まないもの、又はここに開示される完全長ＴＡＨＯポリペプチドアミノ酸配列の任意の他の具体的に定まった断片をコードするＤＮＡ分子、又は（ｂ）（ａ）のＤＮＡ分子の相補鎖に対して、少なくとも約８０％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の核酸配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。
他の態様では、単離された核酸分子は、（ａ）ここで開示される完全長ＴＡＨＯポリペプチドｃＤＮＡのコード化配列、ここで開示されるシグナルペプチドを欠くＴＡＨＯポリペプチドのコード化配列、ここに開示される膜貫通ＴＡＨＯポリペプチドの細胞外ドメインのシグナルペプチドを含む又は含まないコード化配列、又はここに開示される完全長ＴＡＨＯポリペプチドアミノ酸配列の任意の他の具体的に定まった断片のコード化配列、又は（ｂ）（ａ）のＤＮＡ分子の相補鎖に対して、少なくとも約８０％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の核酸配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。]
[0012] 更なる態様では、本発明は、（ａ）ここで開示されるＡＴＣＣに寄託されたヒトタンパク質ｃＤＮＡの何れかの完全長コード領域によってコードされる同じ成熟ポリペプチドをコードするＤＮＡ分子、又は（ｂ）（ａ）のＤＮＡ分子の相補鎖に対して、少なくとも約８０％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の核酸配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子に関する。
本発明の他の態様は、膜貫通ドメイン欠損又は膜貫通ドメイン不活性化のいずれかである、又はそのようなコード化ヌクレオチド配列と相補的であるＴＡＨＯポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子を提供し、そのようなポリペプチドの膜貫通ドメインはここで開示されている。従って、ここに記載のＴＡＨＯポリペプチドの可溶性細胞外ドメインが考慮される。]
[0013] 他の態様では、本発明は、（ａ）ここで開示される完全長アミノ酸配列を有するＴＡＨＯポリペプチド、ここで開示されるシグナルペプチドを欠くＴＡＨＯポリペプチドアミノ酸配列、ここに開示される膜貫通ＴＡＨＯポリペプチドの細胞外ドメインで、シグナルペプチドを伴う又は伴わないもの、又はここで開示される完全長ＴＡＨＯポリペプチドアミノ酸配列の任意の他の具体的に定まった断片をコードするヌクレオチド配列、又は（ｂ）（ａ）のヌクレオチド配列の相補鎖とハイブリダイズする単離された核酸分子に関する。この点に関して、本発明の実施態様は、例えば、検出プローブ、アンチセンスオリゴヌクレオチドプローブとして有用なハイブリダイゼーションプローブとしての用途を見出し得る、ここに開示される、完全長ＴＡＨＯポリペプチドコード化配列の断片、又はその相補鎖、又は抗ＴＡＨＯポリペプチド抗体、ＴＡＨＯ結合オリゴペプチド又はＴＡＨＯポリペプチドに結合する他の小有機分子の結合部位を含むポリペプチドを任意にコードし得る完全長ＴＡＨＯポリペプチドのコード化断片に関する。このような核酸断片は、通常は少なくとも約５のヌクレオチド長、あるいは少なくとも約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０、又は１０００ヌクレオチド長であり、この文脈において「約」という用語は、表示ヌクレオチド配列長にその表示長の１０％を加えるか又は減じたものを意味する。ＴＡＨＯポリペプチドコード化ヌクレオチド配列の新規な断片は、よく知られた配列アラインメントプログラムの任意のものを使用してＴＡＨＯポリペプチドコード化ヌクレオチド配列を他の既知のヌクレオチド配列にアラインメントさせ、どのＴＡＨＯポリペプチドコード化ヌクレオチド配列断片が新規であるかを決定することによって、常套的に決定しうることが知られている。そのようなＴＡＨＯポリペプチドコード化ヌクレオチド配列の新規な断片の全てがここで考慮される。また考慮されるものは、これらのヌクレオチド分子断片によりコードされるＴＡＨＯポリペプチド断片、好ましくは抗ＴＡＨＯ抗体、ＴＡＨＯ結合オリゴペプチド又はＴＡＨＯポリペプチドに結合する他の小有機分子に対する結合部位を含んでなるＴＡＨＯポリペプチド断片である。]
[0014] ある実施態様では、本発明は、ここに開示される完全長アミノ酸配列を有するＴＡＨＯポリペプチド、ここに開示されるシグナルペプチドを欠くＴＡＨＯポリペプチドアミノ酸配列、ここに開示されるシグナルペプチドを有するか又は有しない膜貫通ＴＡＨＯポリペプチドタンパク質の細胞外ドメイン、ここに開示される核酸配列の任意のもの、又はここに開示される完全長ＴＡＨＯポリペプチドアミノ酸配列でその他の具体的に定まった断片によってコードされているアミノ酸配列に対して、少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む単離されたＴＡＨＯポリペプチドに関する。]
[0015] 更なる態様では、本発明は、ここに開示されてＡＴＣＣに寄託されたヒトタンパク質ｃＤＮＡの何れかによりコードされるアミノ酸配列に対して、少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む単離されたＴＡＨＯポリペプチドに関する。
特定の態様では、本発明は、Ｎ末端シグナル配列及び／又は開始メチオニンを持たない単離されたＴＡＨＯポリペプチドを提供し、それは上述したそのようなアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列によってコードされている。これを製造する方法もまたここに開示され、これらの方法には、ＴＡＨＯポリペプチドの発現に適した条件下で適切なコード化核酸分子を含有するベクターを含む宿主細胞を培養し、細胞培養物からＴＡＨＯポリペプチドを回収することを含む。]
[0016] 本発明の他の態様は、膜貫通ドメインが欠失したか又は膜貫通ドメインが不活性化している単離されたＴＡＨＯポリペプチドを提供する。これを製造する方法もまたここに開示され、これらの方法には、ＴＡＨＯポリペプチドの発現に適した条件下で適切なコード化核酸分子を含むベクターを含む宿主細胞を培養し、細胞培養物からＴＡＨＯポリペプチドを回収することを含む。
本発明の他の実施態様では、本発明は、ここで記載されているポリペプチドの何れかをコードするＤＮＡを含むベクターを提供する。任意のそのようなベクターを含む宿主細胞も提供される。例を挙げると、宿主細胞はＣＨＯ細胞、大腸菌、又は酵母菌であり得る。ここに開示されているポリペプチドの何れかの製造方法がさらに提供され、所望するポリペプチドの発現に適切な条件下で宿主細胞を培養し、細胞培養物からその所望するポリペプチドを回収することを含んでなる。]
[0017] 他の実施態様では、本発明は、異種（非-ＴＡＨＯ）ポリペプチドに融合した、ここに開示のＴＡＨＯポリペプチドの何れかを含む単離したキメラポリペプチドを提供する。そのようなキメラ分子の例は、例えば、エピトープタグ配列又は免疫グロブリンのＦｃ領域等の異種ポリペプチドと融合したここに開示のＴＡＨＯポリペプチドの何れかを含む。
その他の実施態様では、本発明は、上記又は下記のポリペプチドの何れかと、好ましくは特異的に結合する抗体を提供する。場合によっては、その抗体はモノクローナル抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖ断片を含む抗体断片、キメラ抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体又は抗ＴＡＨＯポリペプチド抗体がその各抗原性エピトープと結合するのを競合的に阻害する抗体である。本発明の抗体は、例えば、メイタンシノイド又はカリケアマイシンを含む毒素のような成長阻害剤又は細胞障害性剤、抗生物質、放射性同位体、核溶解性酵素等と場合によってはコンジュゲートし得る。本発明の抗体は、場合によってはＣＨＯ細胞又は細菌細胞で産生され、好ましくは、それが結合する細胞の死を誘導する。検出のために、本発明の抗体は、検出可能に標識されたり、固体支持体に付着されたりする。]
[0018] 別の実施態様では、本発明は、抗ＴＡＨＯ抗体を提供し、ここで、そのような抗ＴＡＨＯ抗体が、ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）及び／又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）ポリペプチドのような、ＴＡＨＯポリペプチドに結合し、ここで、このような抗ＴＡＨＯ抗体は、
（ａ）配列番号：９７、９９又は１０１から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン；及び／又は
（ｂ）配列番号：９８、１００又は１０２から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％の同一性を有する重鎖可変ドメインを含む。]
[0019] 別の実施態様では、本発明は、抗ＴＡＨＯ抗体を提供し、ここで、そのような抗ＴＡＨＯ抗体が、ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）及び／又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）ポリペプチドのような、ＴＡＨＯポリペプチドに結合し、ここで、このような抗ＴＡＨＯ抗体は、
（ａ）配列番号：１０、３３又は４１から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン；及び／又は
（ｂ）配列番号：１２、３５又は４３から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％の同一性を有する重鎖可変ドメインを含む。]
[0020] 別の実施態様では、本発明は、抗ＴＡＨＯ抗体を提供し、ここで、そのような抗ＴＡＨＯ抗体が、ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）及び／又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）ポリペプチドのような、ＴＡＨＯポリペプチドに結合し、ここで、このような抗ＴＡＨＯ抗体は、
（ａ）配列番号：４のアミノ酸２９から３９を含むアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号：８のアミノ酸３０から４０を含むアミノ酸配列；又は
（ｃ）配列番号：１３のアミノ酸２９から３９を含むアミノ酸配列；
からなる群から選択されるヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）及び／又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のようなＴＡＨＯポリペプチドの領域中のエピトープに結合する。]
[0021] 更なる実施態様では、本発明は、抗ＴＡＨＯ抗体を提供し、ここで、そのような抗ＴＡＨＯ抗体が、ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）及び／又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）ポリペプチドのような、ＴＡＨＯポリペプチドに結合し、ここで、このような抗ＴＡＨＯ抗体は、エピトープに結合し、ここで、前記エピトープは、位置３０、３４及び３６のアミノ酸がＡｒｇである配列番号：４のアミノ酸２９から３９を含む。更なる実施態様では、本発明は、抗ＴＡＨＯ抗体を提供し、ここで、そのような抗ＴＡＨＯ抗体が、ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）及び／又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）ポリペプチドのような、ＴＡＨＯポリペプチドに結合し、ここで、このような抗ＴＡＨＯ抗体は、エピトープに結合し、ここで、前記エピトープは、位置３５のアミノ酸がＬｅｕである配列番号：８のアミノ酸２９から３９を含む。]
[0022] 一態様では、本発明の抗体は、国際公開２００６／０３４４８８；米国公開特許２００７／００９２９４０(本明細書において出典明記によって全体が援用される)に開示されるように、親抗体の一又は複数のアミノ酸が遊離したシステインアミノ酸に置換されるシステイン改変抗体を包含する。抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、抗ＴＡＨＯ抗体の任意の形態が改変、すなわち変異されてもよい。例えば、親Ｆａｂ抗体断片を改変して、本明細書中で「ＴｈｉｏＦａｂ」と称するシステイン改変Ｆａｂを形成してもよい。同様に、親のモノクローナル抗体を改変して、「ＴｈｉｏＭａｂ」を形成してもよい。単一の部位突然変異によりＴｈｉｏＦａｂの単一の改変したシステイン残基が生じるのに対して、ＩｇＧ抗体の二量体の性質のためにＴｈｉｏＭａｂでは、単一の部位突然変異により２つの改変したシステイン残基が生じる。抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、本発明のシステイン改変抗ＴＡＨＯ抗体には、ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）ポリペプチドのような、細胞関連のＴＡＨＯポリペプチドを選択的に結合するモノクローナル抗体、ヒト化ないしはキメラのモノクローナル抗体、及び抗体の抗原結合断片、融合ポリペプチド及びアナログが含まれる。あるいは、システイン改変抗体は、必ずしも親抗体を変える必要はなく、例えばファージディスプレイ抗体の設定や選別によって、又は軽鎖及び／又は重鎖フレームワーク配列と定常領域のデノボ設定によって、抗体の配列設定及び／又は選別により生じる、抗体又はＦａｂの本明細書において開示される位置にシステインを含む抗体を包含する。システイン改変抗体は、０．６〜１．０、０．７〜１．０又は０．８〜１．０の範囲のチオール反応値を有する一又は複数の遊離したシステインアミノ酸を含む。遊離したシステインアミノ酸は、親抗体内で改変されているシステイン残基であり、ジスルフィド架橋の一部でない。システイン改変抗体は、例えばマレイミド又はハロアセチルによる改変されたシステインの部位での、細胞障害性化合物及び／又は造影(イメージング)化合物の接着に有用である。Ｃｙｓ残基のチオール官能基のマレイミド基に対する求核反応性は、リジン残基のアミノ基又はＮ末端アミノ基などのタンパク質の任意の他のアミノ酸官能基の、およそ１０００倍である。ヨードアセチル及びマレイミド試薬のチオール特異的官能基はアミン基と反応するが、より高いｐＨ(＞９．０)及びより長い反応時間が必要とされるであろう必要かもしれない(Garman, 1997, Non-Radioactive Labelling: A Practical Approach, Academic Press, London)。]
[0023] ある態様では、本発明の抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、システイン改変抗ＴＡＨＯ抗体は以下のいずれか一の位置に改変したシステインを含み、この位置は、軽鎖ではカバット等(Kabat等 (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MDを参照)に従った、重鎖(Ｆｃ領域を含む)ではＥＵ番号付け(上掲のKabat等 (1991)を参照)に従った数であり、図３０Ａ、３１Ａ、３５Ａ及び３６Ａの下線で示す軽鎖定常領域は位置１０９(カバット番号付け)で始まり、図３０Ｂ、３１Ｂ、３５Ｂ及び３６Ｂの下線で示す重鎖定常領域は位置１１８(ＥＵ番号付け)で始まる。また、位置は、図３０−３１及び４９に示す完全長軽鎖ないしは重鎖のアミノ酸を順次番号付けする際にその位置で表されてもよい。本発明の一実施態様では、抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、抗ＴＡＨＯ抗体は、ＬＣ-Ｖ２０５Ｃに改変されたシステインを含む(カバット番号：Ｖａｌ２０５、図２７Ａ及び４９Ａの順次番号２０９はその位置でＣｙｓになるように改変される)。軽鎖の改変されたシステインを図３０Ａ及び３６Ａにおいて太字の二重線で示す。一実施態様では、抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、抗ＴＡＨＯ抗体は、ＨＣ-Ａ１１８Ｃに改変されたシステインを含む(ＥＵ番号：Ａｌａ１１８；カバット番号１１４；図３１Ｂ又は３５Ｂの順次番号１１８はその位置でＣｙｓになるように改変される)。重鎖の改変されたシステインを３１Ｂ又は３５Ｂにおいて太字の二重線で示す。一実施態様では、抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、抗ＴＡＨＯ抗体は、Ｆｃ-Ｓ４００Ｃに改変されたシステインを含む(ＥＵ番号：Ｓｅｒ４００；カバット番号３９６、３１Ｂ又は３５Ｂの順次番号４００はその位置でＣｙｓになるように改変される)。他の実施態様では、重鎖(Ｆｃ領域を含む)の改変されたシステインは、以下の位置のいずれか一である(カバット番号付けに従い、ＥＵ番号付けは括弧内に示す)。５、２３、８４、１１２、１１４(１１８ＥＵ番号付け)、１１６(１２０ＥＵ番号付け)、２７８(２８２ＥＵ番号付け)、３７１(３７５ＥＵ番号付け)又は３９６(４００ＥＵ番号付け)。したがって、本発明の抗ヒト７９ｂ（ＴＡＨＯ５）抗体のような、親キメラ抗ＴＡＨＯ抗体についてこれらの位置でのアミノ酸の変化は、Ｑ５Ｃ、Ｋ２３Ｃ、Ｓ８４Ｃ、Ｓ１１２Ｃ、Ａ１１４Ｃ(Ａ１１８Ｃ ＥＵ番号付け)、Ｔ１１６Ｃ(Ｔ１２０Ｃ ＥＵ番号付け)、Ｖ２７８Ｃ(Ｖ２８２Ｃ ＥＵ番号付け)、Ｓ３７１Ｃ(Ｓ３７５Ｃ ＥＵ番号付け)又はＳ３９６Ｃ(Ｓ４００Ｃ ＥＵ番号付け)である。したがって、本発明の親抗カニクイザルＣＤ７９ｂ抗体（ＴＡＨＯ４０）についてこれらの位置でのアミノ酸の変化は、Ｑ５Ｃ、Ｔ２３Ｃ、Ｓ８４Ｃ、Ｓ１１２Ｃ、Ａ１１４Ｃ(Ａ１１８Ｃ ＥＵ番号付け)、Ｔ１１６Ｃ(Ｔ１２０Ｃ ＥＵ番号付け)、Ｖ２７８Ｃ(Ｖ２８２Ｃ ＥＵ番号付け)、Ｓ３７１Ｃ(Ｓ３７５Ｃ ＥＵ番号付け)又はＳ３９６Ｃ(Ｓ４００Ｃ ＥＵ番号付け)である。他の実施態様では、軽鎖の改変されたシステインは、以下の何れか一である(カバット番号付けに従う)。１５、１１０、１１４、１２１、１２７、１６８、２０５。したがって、本発明の親キメラ抗ヒト７９ｂ（ＴＡＨＯ５）抗体についてこれらの位置でのアミノ酸の変化は、Ｌ１５Ｃ、Ｖ１１０Ｃ、Ｓ１１４Ｃ、Ｓ１２１Ｃ、Ｓ１２７Ｃ、Ｓ１６８Ｃ又はＶ２０５Ｃである。したがって、本発明の親抗カニクイザルＣＤ７９ｂ抗体（ＴＡＨＯ４０）についてこれらの位置でのアミノ酸の変化は、Ｌ１５Ｃ、Ｖ１１０Ｃ、Ｓ１１４Ｃ、Ｓ１２１Ｃ、Ｓ１２７Ｃ、Ｓ１６８Ｃ又はＶ２０５Ｃである。] 図３０ 図３０Ａ 図３０Ｂ 図３１Ｂ
[0024] 抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、システイン改変抗ＴＡＨＯ抗体は、一又は複数の遊離したシステインアミノ酸を含み、抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、システイン改変抗ＴＡＨＯ抗体がヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）ポリペプチドのような、ＴＡＨＯポリペプチドに結合するものであり、抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、親の抗ＴＡＨＯ抗体の一又は複数のアミノ酸残基をシステインに置換することを含む方法によって調製され、ここで、該親抗体が
（ａ）配列番号：９７、９９又は１０１から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン；及び／又は
（ｂ）配列番号：９８、１００又は１０２から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％の同一性を有する重鎖可変ドメイン
を含む。]
[0025] 抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、システイン改変抗ＴＡＨＯ抗体は、一又は複数の遊離したシステインアミノ酸を含み、抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、システイン改変抗ＴＡＨＯ抗体がヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）ポリペプチドのような、ＴＡＨＯポリペプチドに結合するものであり、抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、親の抗ＴＡＨＯ抗体の一又は複数のアミノ酸残基をシステインに置換することを含む方法によって調製され、ここで、該親抗体が
（ａ）配列番号：１０、３３又は４１から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン；及び／又は
（ｂ）配列番号：１２、３５又は４３から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％の同一性を有する重鎖可変ドメイン
を含む。]
[0026] ある態様では、本発明は、本明細書において開示した完全長アミノ酸配列を有するシステイン改変抗体、又は本明細書において開示したシグナルペプチドを欠くシステイン改変抗体アミノ酸配列に対して、少なくともおよそ８０％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくともおよそ８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、システイン改変抗ＴＡＨＯ抗体に関する。]
[0027] より更なる態様では、本発明は、(a) 本明細書に開示した完全長アミノ酸配列を有するシステイン改変抗体、(b) 本明細書に開示したシグナルペプチドを欠くシステイン改変抗体アミノ酸配列、(c) 本明細書に開示した、シグナルペプチドを持つ又は持たない、膜貫通型システイン改変抗体タンパク質の細胞外ドメイン、(d) 本明細書に開示したいずれかの核酸配列によってコードされるアミノ酸配列、又は(e) 本明細書に開示した完全長システイン改変抗体アミノ酸配列の任意の他の特異的に定義される断片、をコードするＤＮＡ分子の相補鎖にハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む、単離された抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、システイン改変抗ＴＡＨＯ抗体に関する。
特定の態様では、本発明は、Ｎ末端シグナル配列を持たない及び／又は開始メチオニンを持たない単離された抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、システイン改変抗ＴＡＨＯ抗体を提供し、この抗体は本明細書中に記載のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列によってコードされる。本明細書中ではまた、前記抗体を産生する方法を記載しており、これらの方法は、システイン改変抗体の発現に適切な条件下で適切なコード化核酸分子を含むベクターを含む宿主細胞を培養し、細胞培養物からシステイン改変抗体を回収することを含んでなる。]
[0028] 本発明の他の態様では、膜貫通ドメインを削除するか膜貫通ドメインを不活性化してある単離された抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、システイン改変抗ＴＡＨＯ抗体を提供する。本明細書中ではまた、前記抗体を産生する方法を記載しており、これらの方法は、システイン改変抗体の発現に適切な条件下で適切なコード化核酸分子を含むベクターを含む宿主細胞を培養し、細胞培養物からシステイン改変抗体を回収することを含んでなる。
他の態様では、本発明は、異種性(非ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は非カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のような、非ＴＡＨＯ)のポリペプチドに融合させた、本明細書中に記載したいずれかのシステイン改変抗体を含む、単離された抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、抗ＴＡＨＯ抗体キメラシステイン改変抗体を提供する。このようなキメラ分子の例は、例えばエピトープタグ配列又はイムノグロブリンのＦｃ領域などの異種性のポリペプチドに融合させた、本明細書中に記載したいずれかのシステイン改変抗体を含む。]
[0029] 抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、システイン改変抗ＴＡＨＯ抗体は、それぞれの抗原エピトープへの抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のような、抗ＴＡＨＯ抗体ポリペプチド抗体の結合を競合的に阻害するモノクローナル抗体、抗体断片、キメラ抗体、ヒト化抗体、単鎖抗体又は抗体であってもよい。本発明の抗体は場合によって、例えばアウリスタチン、メイタンシノイド、ドラスタチン誘導体又はカリケアマイシン、抗生物質、放射性同位体、核酸分解性の酵素などを含む毒素などの増殖阻害性剤ないしは細胞障害性剤にコンジュゲートさせてもよい。本発明の抗体は場合によって、ＣＨＯ細胞又は細菌内で産生され、結合する細胞の成長ないし増殖を阻害するか、又は死を誘導することが好ましい。診断目的のために、本発明の抗体は、固体担体などに付着して検出可能に標識されてもよい。]
[0030] システイン改変抗体は癌の治療において有用であり、細胞表面及び膜貫通型レセプター、及び腫瘍関連抗原(ＴＡＡ)に特異的な抗体が含まれる。このような抗体は、ネイキッド抗体(薬剤又は標識成分にコンジュゲートしていない)として、あるいは抗体−薬剤コンジュゲート(ＡＤＣ)として用いられてもよい。本発明のシステイン改変抗体は、チオール反応性の試薬と、部位特異的かつ効率的にカップリングしうる。チオール反応性の試薬は、多機能リンカー試薬、キャプチャ標識試薬、蛍光体試薬又は薬剤−リンカー中間生成物であってもよい。システイン改変抗体は、検出可能な標識により標識され、固相担体に固定され、及び／又は、薬剤成分とコンジュゲートされもよい。Ｌ１０−Ｌ２０、Ｌ１０５−Ｌ１１５、Ｌ１０９−Ｌ１１９、Ｌ１１６−Ｌ１２６、Ｌ１２２−Ｌ１３２、Ｌ１６３−Ｌ１７３、Ｌ２００−Ｌ２１０のアミノ酸範囲から選択される軽鎖の範囲内、及びＨ１−Ｈ１０、Ｈ１８−Ｈ２８、Ｈ７９−Ｈ８９、Ｈ１０７−Ｈ１１７、Ｈ１０９−Ｈ１１９、Ｈ１１１−Ｈ１２１のアミノ酸範囲から選択される重鎖の範囲内、及びＨ２７０−Ｈ２８０、Ｈ３６６−Ｈ３７６、Ｈ３９１−４０１から選択される範囲内のＦｃ領域において、反応性のシステインアミノ酸によるアミノ酸の置換を持つ抗体に対してチオール反応が生じうる。このとき、アミノ酸位の番号付けはカバット番号付けシステム(Kabat等 (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD)の位置１から始め、その後は国際公開第2006034488号に開示されるように、順次続ける。また、チオール反応は、抗体の特定のドメイン、例えば軽鎖定常ドメイン(ＣＬ)及び重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３に対して生じうる。０．６以上のチオール反応値となるシステイン置換は、インタクト抗体、つまりＩｇＧサブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ及びＩｇＡ２を含むＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭの重鎖定常ドメインα、δ、ε、γ及びμにあってもよい。このような抗体及びそれらの使用は、国際公開２００６／０３４４８８；米国公開特許２００７／００９２９４０に開示される。]
[0031] 本発明のシステイン改変抗体は、それらの野生型、親抗体相当物の抗原結合能を保持するのが好ましい。ゆえに、システイン改変抗体は、抗原へ結合することができる、好ましくは抗原に特異性がある。このような抗原には、例えば、腫瘍関連抗原(ＴＡＡ)、細胞表面レセプタータンパク質及び他の細胞表面分子、膜貫通タンパク質、シグナル伝達タンパク質、細胞生存調節因子、細胞増殖調節因子、組織発達又は分化に関連する(例えば機能的に寄与することが公知であるか又は予測される)分子、リンホカイン、サイトカイン、細胞周期調節に伴う分子、脈管形成に伴う分子、及び血管新生に関連する(例えば機能的に寄与することが公知であるか又は予測される)分子が含まれる。腫瘍関連抗原はクラスター分化因子(すなわち、ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）ポリペプチドのような、ＴＡＨＯポリペプチドに限定されないＣＤタンパク質)であってもよい。本発明の抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、システイン改変抗ＴＡＨＯ抗体はその親の抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、抗ＴＡＨＯ抗体相当物の抗原結合能を保持する。ゆえに、本発明の抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、システイン改変抗ＴＡＨＯ抗体は、抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のような、ヒト抗ＴＡＨＯアイソフォームβ及び／又はαを含むヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）及び／又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のような、(Ｂ細胞に限らず細胞の表面上に抗原が発現される場合も含む)ＴＡＨＯ抗原に対して、結合、好ましくは特異的に結合することができる。]
[0032] 一態様では、本発明の抗体は、反応性成分、活性化成分、又は反応性システインチオール基によって抗体に共有結合して付着されうる標識成分とコンジュゲートされてもよい(Singh等 (2002) Anal. Biochem. 304:147-15；Harlow E. and Lane, D. (1999) Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Springs Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Lundblad R.L. (1991) Chemical Reagents for Protein Modification, 2nd ed.CRCPress, Boca Raton,FL)。付着された標識は、(i) 検出可能なシグナルを提供する、(ii) 第二標識と反応して、例えばＦＲＥＴ(蛍光共鳴エネルギー転移)が生じるように第一又は第二標識によって生じる検出可能なシグナルを改変する、(iii)抗原又はリガンドとの相互作用を安定させるか又は結合の親和性を増加する、(iv)電荷、疎水性、形状又は他の物理学的なパラメータによって可動性、例えば電気泳動易動度又は細胞透過性に作用する、又は(v)キャプチャ成分を与えて、リガンド親和性、抗体／抗原結合又はイオン錯体形成を調節する、ように機能しうる。]
[0033] 標識されたシステイン改変抗体は、例えば、特定の細胞、組織又は血清における対象の抗原の発現を検出するための診断的検査法に有用となりうる。診断用適用のために、抗体は一般的に検出可能な成分ににより標識されるであろう。多くの標識が利用可能であり、通常、以下のカテゴリに分類することができる：
ラジオアイソトープ(放射性核種)、例えば３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、８６Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｘｅ、１７７Ｌｕ、２１１Ａｔ、又は２１３Ｂｉ。放射性同位体標識抗体は、レセプター標的撮像実験において有用である。抗体は、Immunology, Volumes 1 and 2, Coligen等, Ed. Wiley-Interscience, New York, New York, Pubs. (1991)のCurrent Protocolsに記載される技術を用いて、リガンド試薬が抗体の改変システインチオールと反応性がある場合に、キレートを結合するか、あるいはラジオアイソトープ金属と複合化する該リガンド試薬により標識することができる。金属イオンを複合化しうるキレートリガンドには、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＰ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ及びＴＥＴＡ(Macrocyclics, Dallas, TX)が含まれる。放射性核種は、本発明の抗体−薬剤コンジュゲートとの複合体化によりターゲティングされうる(Wu等 (2005) Nature Biotechnology 23(9): 1137-1146)。]
[0034] ＤＯＴＡ-マレイミド(４-マレイミドブチルアミドベンジル-ＤＯＴＡ)などのリンカー試薬は、イソプロピルクロロフォルメート(Aldrich)によって活性化される４-マレイミド酪酸(Fluka)とアミノベンジル-ＤＯＴＡを反応させて、その後Axworthy等 (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97(4): 1802-1807の手順によって調製されうる。ＤＯＴＡ-マレイミド試薬は、システイン改変抗体の遊離したシステインアミノ酸と反応して、抗体上の金属錯体形成リガンドを提供する(Lewis等 (1998) Bioconj. Chem. 9:72-86)。ＤＯＴＡ-ＮＨＳ(１,４,７,１０-テトラアザシクロドデカン-１,４,７,１０-四酢酸モノ(Ｎ-ヒドロキシスクシンイミドエステル)などのキレート化リンカー標識試薬は市販されている(Macrocyclics, Dallas, TX)。放射性核種標識抗体によるレセプター標的造影は、腫瘍組織の抗体の進行性蓄積の検出及び定量化によって経路活性化のマーカーとなりうる(Albert等 (1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:1207-1210)。コンジュゲートした放射性金属はリソソーム分解後に細胞内に残りうる。
造影実験のための抗体標識として好適な金属-キレート複合体は以下に開示される。米国特許第５３４２６０６号、米国特許第５４２８１５５号、米国特許第５３１６７５７号、米国特許第５４８０９９０号、米国特許第５４６２７２５号、米国特許第５４２８１３９号、米国特許第５３８５８９３号、米国特許第５７３９２９４号、米国特許第５７５０６６０号、米国特許第５８３４４５６号、Hnatowich等 (1983) J. Immunol. Methods65:147-157；Meares等 (1984) Anal. Biochem. 142:68-78；Mirzadeh等 (1990) Bioconjugate Chem. 1:59-65；Meares等 (1990) J. Cancer1990, Suppl. 10:21-26；Izard等 (1992) Bioconjugate Chem. 3:346-350；Nikula等 (1995) Nucl. Med. Biol. 22:387-90；Camera等 (1993) Nucl. Med. Biol. 20:955-62；Kukis等 (1998) J. Nucl. Med. 39: 2105-2110；Verel等 (2003) J. Nucl. Med. 44: 1663-1670；Camera等 (1994) J. Nucl. Med. 21: 640-646；Ruegg等 (1990) Cancer Res. 50: 4221-4226；Verel等 (2003) J. Nucl. Med. 44: 1663-1670；Lee等 (2001) Cancer Res. 61: 4474-4482；Mitchell,等 (2003) J. Nucl. Med. 44: 1105-1112；Kobayashi等 (1999) Bioconjugate Chem. 10:103-111；Miederer等 (2004) J. Nucl. Med. 45: 129-137；DeNardo等 (1998) Clinical Cancer Research 4:2483-90；Blend等 (2003) Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals 18:355-363；Nikula等 (1999) J. Nucl. Med. 40: 166-76；Kobayashi等 (1998) J. Nucl. Med. 39: 829-36；Mardirossian等 (1993) Nucl. Med. Biol. 20:65-74；Roselli等 (1999) Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals, 14:209-20。]
[0035] 蛍光標識、例えば希有土類キレート(ユウロピウムキレート)、ＦＩＴＣ、５-カルボキシフルオレセイン、６カルボキシフルオレセインを含むフルオレセイン種；ＴＡＭＲＡを含むローダミン種；ダンシル；リサミン；シアニン；フィコエリトリン；テキサスレッド；及びこれらの類似体。蛍光標識は、例えば、上記のImmunologyのCurrent Protocolsに開示される技術を用いて抗体にコンジュゲートすることができる。蛍光色素及び蛍光標識試薬には、Invitrogen/Molecular Probes (Eugene, OR)及びPierce Biotechnology, Inc. (Rockford,IL)から市販されているものが含まれる。]
[0036] 様々な酵素基質標識は利用可能であり、開示されてもいる(米国特許第４２７５１４９号)。一般に、酵素は、様々な技術を用いて測定することができる色素生産性基質の化学変化を触媒する。例えば、酵素は、分光測光法で測定することができる基質の変色を触媒するかもしれない。あるいは、酵素は、基質の蛍光又は化学発光を変えうる。蛍光の変化を定量化する技術は上記の通りである。化学発光基質は、化学反応によって電子的に励起され、測定することができる(例えば化学ルミノメーターを用いて)か、又はエネルギーを蛍光受容基に与える光を発しうる。酵素標識の例には、ルシフェラーゼ(例えば、ホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ；米国特許第４７３７４５６号)、ルシフェリン、２,３-ジヒドロフタルアジネジオン(dihydrophthalazinediones)、リンゴ酸酵素、ウレアーゼ、西洋わさびペルオキシダーゼ(ＨＲＰ)などのペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ(ＡＰ)、β-ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リソチーム、サッカライドオキシダーゼ(例えばグルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ及びグルコース-６-リン酸デヒドロゲナーゼ)、複素環のオキシダーゼ(例えばウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼ)、ラクトペルオキシダーゼ、ミクロペルオキシダーゼなどが含まれる。抗体に酵素をコンジュゲートする技術は、O'Sullivan等, Methodsfor the Preparation of Enzyme-Antibody Conjugates for use in Enzyme Immunoassay, in Methods in Enzym. (ed J. Langone & H. Van Vunakis), Academic press, New York, 73:147-166 (1981)に記載されている。]
[0037] 酵素基質の組合せの例には、例えば以下のものが含まれる：
(i)基質として水素ペルオキシダーゼを有する西洋わさびペルオキシダーゼ(ＨＲＰ)、ここで水素ペルオキシダーゼが染料前駆(例えば、オルソフェニレン(orthophenylene)ジアミン(ＯＰＤ)又は３,３',５,５'テトラメチルのベンジジン塩酸塩(ＴＭＢ))を酸化する；
(ii)色素生産性基質としてリン酸パラグラフ-ニトロフェニルを有するアルカリホスファターゼ(ＡＰ)；及び
(iii) 色素生産性基質(例えばｐ-ニトロフェニル-β-Ｄ-ガラクトシダーゼ)又は蛍光発生基質４-メチルウンベリフェリル(methylumbelliferyl)-β-Ｄ-ガラクトシダーゼを有するβ-Ｄ-ガラクトシダーゼ(β-Ｄ-Ｇａｌ)。
多数の他の酵素基質の組合せは当業者にとって利用可能である。これらの一般的な概要については、米国特許第４２７５１４９号及び同第４３１８９８０号を参照。]
[0038] 標識は、アミノ酸側鎖、活性化されたアミノ酸側鎖、システイン改変抗体などと間接的にコンジュゲートされてもよい。例えば、抗体は、ビオチンとコンジュゲートさせることができ、前述した大きな３つの分類のうちの何れかはアビジン又はストレプトアビジンとコンジュゲートさせることができ、その逆もまた可能である。ビオチンは選択的にストレプトアビジンと結合し、したがって、標識はこの間接的な方法で抗体にコンジュゲートさせることができる。あるいは、ポリペプチド変異体と標識とを間接的にコンジュゲートさせるために、ポリペプチド変異体は小ハプテン(例えばジゴキシン)とコンジュゲートさせ、前述した標識の異なるタイプのうちの１つは抗ハプテンポリペプチド変異体(例えば抗ジゴキシン抗体)とコンジュゲートさせる。したがって、ポリペプチド変異体と標識は間接的にコンジュゲートすることができる(Hermanson, G. (1996) in Bioconjugate Techniques Academic Press, San Diego)。]
[0039] 本発明の抗体は、任意の公知のアッセイ方法、例えばＥＬＩＳＡ、競合結合アッセイ、直接的及び間接的なサンドイッチアッセイ及び免疫沈降アッセイに用いられてもよい(Zola, (1987) Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, pp.147-158,CRCPress, Inc.)。
検出標識は、結合又は認識事象を局所化し、視覚化して、数量化するために有用となりうる。本発明の標識抗体は細胞表面レセプターを検出しうる。検出可能に標識した抗体についての他の使用は、蛍光標識抗体とビーズをコンジュゲートさせ、リガンド結合時の蛍光シグナルを検出することを含む、ビーズに基づく免疫キャプチャの方法である。同様の結合検出方法論は、表面プラスモン共鳴(ＳＰＲ)効果を利用して抗体-抗原相互作用を測定して検出するものである。
蛍光色素及び化学発光色素などの検出標識(Briggs等 (1997) "Synthesis of Functionalised Fluorescent Dyes and Their Coupling to Amines and Amino Acids," J. Chem. Soc., Perkin-Trans. 1:1051-1058)は検出可能なシグナルを提供し、通常、好ましくは以下のような特性により標識化抗体に応用することができる。(i) 標識抗体は、少量の抗体が無細胞アッセイ及び細胞に基づくアッセイにおいて敏感に検出されるように低いバックグランドで非常に高いシグナルを産生するものである、さらに、(ii) 標識抗体は、有意に写真を退色させることなく蛍光シグナルが観察され、モニターされ、記録されるように、光安定性を有するものである。膜又は細胞表面、特に生きている細胞への標識抗体の細胞表面結合を伴う用途では、標識は、(iii) 有効なコンジュゲート濃度と検出感度が達成されるように良好な水溶性であり、(iv) 細胞の正常な代謝過程が破壊されないか、又は早期に細胞死を引き起こさないように生きている細胞に対して毒性がないことが好ましい。]
[0040] 細胞性蛍光強度の直接の定量化と蛍光標識事象、例えば、ペプチド-色素コンジュゲートの細胞表面結合の算出は、生きている細胞又はビーズによる非放射性アッセイである、混合と読み取り(mix-and-read)を自動化するシステム(ＦＭＡＴ(登録商標) ８１００ＨＴＳシステム、Applied Biosystems, FosterCity, Calif.)で実施してもよい(Miraglia, "Homogeneous cell- and bead-based assays for high throughput screening using fluorometric microvolume assay technology", (1999) J. of Biomolecular Screening 4:193-204)。また、標識抗体の使用には、細胞表面レセプター結合アッセイ、イムノキャプチャアッセイ、蛍光結合免疫吸着アッセイ(ＦＬＩＳＡ)、カスパーゼ切断(Zheng, "Caspase-3 controls both cytoplasmic and nuclear events associated with Fas-mediated apoptosis in vivo", (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:618-23；米国特許第６３７２９０７号)、アポトーシス(Vermes, "A novel assay for apoptosis. Flow cytometric detection of phosphatidylserine expression on early apoptotic cells using fluorescein labelled Annexin V" (1995) J. Immunol. Methods184:39-51)及び細胞障害性アッセイが含まれる。蛍光定量的マイクロ体積アッセイ技術を用いて、細胞表面を標識とする分子によって上方制御又は下方制御を同定することができる(Swartzman, "A homogeneous and multiplexed immunoassay for high-throughput screening using fluorometric microvolume assay technology", (1999) Anal. Biochem. 271:143-51)。]
[0041] 本発明の標識抗体は、様々な方法及び以下のような生医学的かつ分子的撮像法の技術によってバイオマーカーやプローブを造影する際に有用である。(i)ＭＲＩ(磁気共鳴画像法)、(ii) ＭｉｃｒｏＣＴ(コンピューター断層撮影法)、(iii)ＳＰＥＣＴ(単一光子放射型コンピュータ断層撮影法)、(iv) ＰＥＴ(ポジトロン放出断層撮影) Chen等 (2004) Bioconjugate Chem. 15:41-49、(v)バイオルミネセンス、(vi)蛍光、及び(vii) 超音波。イムノシンチグラフィは、放射性物質にによって標識された抗体が動物又はヒト患者に投与される造影手順であり、画像は抗体が局在する身体の部位のものである(米国特許第６５２８６２４号)。造影バイオマーカーは、客観的に測定され、正常な生物学的プロセス、病原性プロセス、又は治療的介入に対する薬理学的応答の指標として評価されてもよい。バイオマーカーはいくつかの種類がある。タイプ０は、疾患の自然な成長マーカーであって、公知の臨床指標、例えば関節リウマチの滑液炎症のＭＲＩ評価と縦方向に相関する。タイプＩマーカーは、例えばメカニズムが臨床転帰と関係していなくても、作用のメカニズム(mechanism-of-action)の関係として介入の効果を捕らえる。タイプＩＩマーカーは代理のエンドポイントとして機能するものであり、該バイオマーカーの変化又は該バイオマーカーのシグナルから、関節リウマチの骨浸食をＣＴで測定するなどの目的の応答を「有効と認める」ために臨床的な利点を予測する。したがって、造影バイオマーカーは、(i)標的タンパク質の発現、(ii) 標的タンパク質に対する治療用の結合、すなわち選択性、及び(iii)クリアランス及び半減期の薬物動態学的データについての薬物動態学的(ＰＤ)治療的情報を提供しうる。研究室ベースのバイオマーカーと比較したときのインビボ造影バイオマーカーの利点には、非侵襲性処置、定量化できる、全身評価、反復性投与及び評価、すなわち複数の時点の投与と評価、及び臨床前(小動物)の結果を臨床(ヒト)の結果に潜在的に置き換えることができる結果が含まれる。用途によっては、バイオイメージングは、前臨床研究の多くの動物実験の代替となるか又は最小化する。]
[0042] ペプチド標識方法は周知である。Haugland, 2003, Molecular Probes Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, Molecular Probes, Inc.; Brinkley, 1992, Bioconjugate Chem. 3:2；Garman, (1997) Non-Radioactive Labelling: A Practical Approach, Academic Press, London; Means (1990) Bioconjugate Chem. 1:2；Glazer等 (1975) Chemical Modification of Proteins. Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology (T. S. Work and E. Work, Eds.) American Elsevier Publishing Co., New York；Lundblad, R. L. and Noyes, C. M. (1984) Chemical Reagents for Protein Modification, Vols. I and II,CRCPress, New York；Pfleiderer, G. (1985) "Chemical Modification of Proteins", Modern Methods in Protein Chemistry, H. Tschesche, Ed., Walter DeGryter, Berlin and New York；及びWong (1991) Chemistry of Protein Conjugation and Cross-linking, CRC Press, Boca Raton, Fla.)；De Leon-Rodriguez等 (2004) Chem.Eur. J. 10:1149-1155；Lewis等 (2001) Bioconjugate Chem. 12:320-324；Li等 (2002) Bioconjugate Chem. 13:110-115；Mier等 (2005) Bioconjugate Chem. 16:240-237を参照。
十分近接した蛍光レポーターとクエンチャーの２つの成分にて標識されたペプチドとタンパク質は、蛍光共鳴エネルギー転移(ＦＲＥＴ)を受ける。レポーター基は、一般的に、特定の波長で光に励起され、エネルギーをアクセプター又はクエンチャーに転移して、その結果、最大の明るさで発光するための適切なストークスシフトが生じる蛍光色素である。蛍光色素には、広範な芳香族性を有する分子、例としてフルオレセイン及びローダミン、ないしこれらの誘導体が含まれる。蛍光レポーターは、完全なペプチドのクエンチャー成分によって部分的あるいは有意に失活されうる。ペプチダーゼ又はプロテアーゼによるペプチドの切断時に、蛍光の検出可能な増加が測定されうる(Knight, C. (1995) "Fluorimetric Assays of Proteolytic Enzymes", Methods in Enzymology, Academic Press, 248:18-34)。]
[0043] また、本発明の標識抗体は親和性精製剤として用いられてもよい。この方法では、標識抗体は、当分野で公知の方法を用いて、セファデックス樹脂又は濾紙などの固相に固定される。固定された抗体は、精製される抗原を含む試料と接触させ、その後、支持体を、精製される抗原以外の試料中の実質的にすべての物質を取り除く適切な溶媒にて洗浄し、固定されたポリペプチド変異体に結合させる。最後に、抗原をポリペプチド変異体から放すように、支持体を他の適切な溶媒、例えばグリシンバッファ、ｐＨ５．０にて洗浄する。
標識化試薬は、一般的に、(i) 標識抗体を形成するためにシステイン改変抗体のシステインチオールと直接、(ii)リンカー-標識中間生成物を形成するためにリンカー試薬と、又は(iii) 標識抗体を形成するためにリンカー抗体と、反応しうる反応官能基を保持する。標識試薬の反応性官能基には、マレイミド、ハロアセチル、ヨードアセトアミドスクシンイミジルエステル(例えば、ＮＨＳ、Ｎ-ヒドロキシスクシンイミド)、イソチオシアネート、スルホニルクロリド、２,６-ジクロロトリアジニル、ペンタフルオロフェニルエステル、及びホスホラミダイトが含まれるが、他の官能基も用いられてよい。]
[0044] 例示的な反応性官能基は、検出可能な標識、例えばビオチンや蛍光色素のカルボキシル置換基のＮ-ヒドロキシスクシンイミジルエステル(ＮＨＳ)である。標識のＮＨＳエステルを予め造っても、単離しても、及び／又は特徴付けてもよく、あるいはインサイツで形成して、抗体の求核基と反応させてもよい。典型的には、標識のカルボキシル型を、カルボジイミド試薬、例としてジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、又はユーロニウム試薬、例としてＴＳＴＵ (Ｏ-(Ｎ-スクシンイミジル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルユーロニウムテトラフルオロボレート)、ＨＢＴＵ (Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルユーロニウムヘキサフルオロホスフェート)、又はＨＡＴＵ (Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルユーロニウム ヘキサフルオロホスフェート)、標識のＮＨＳエステルを与えるためのアクチベーター、例えば１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)、及びＮ-ヒドロキシスクシンイミドのいくつかの組み合わせと反応させることによって活性化する。場合によって、標識のインサイツ活性化と抗体との反応によって標識と抗体をカップリングさせて、一工程で標識-抗体複合体を形成させてもよい。他の活性化試薬及びカップリング試薬には、ＴＢＴＵ (２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾ-１-イル)-１-１,３,３-テトラメチルユーロニウム ヘキサフルオロホスフェート)、ＴＦＦＨ (Ｎ,Ｎ',Ｎ'',Ｎ'''-テトラメチルユーロニウム ２-フルオロ-ヘキサフルオロホスフェート)、ＰｙＢＯＰ(ベンゾトリアゾール-１-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＥＥＤＱ(２-エトキシ-１-エトキシカルボニル-１,２-ジヒドロ-キノリン)、ＤＣＣ (ジシクロヘキシルカルボジイミド)；ＤＩＰＣＤＩ (ジイソプロピルカルボジイミド)、ＭＳＮＴ(１-(メシチレン-２-スルホニル)-３-ニトロ-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール、及びアリールスルホニルハロゲン化物、例えばトリイソプロピルベンゼンスルホニルクロライドが含まれる。]
[0045] 本発明のアルブミン結合ペプチド-Ｆａｂ化合物：
一態様では、本発明の抗体はアルブミン結合タンパク質に融合される。血漿タンパク質結合は、生存が短い分子の薬物動態学的性質を向上させる有効な手段となりうる。アルブミンは血漿中で最も多いタンパク質である。血清アルブミン結合ペプチド類(ＡＢＰ)は、組織取り込み、浸透及び拡散の変更を含む、融合した活性なドメインタンパク質の薬物動態を変えうる。これらの薬物動態学的パラメータは、適切な血清アルブミン結合ペプチド配列を特異的に選別することによって調製されうる(米国特許公開２００４０００１８２７)。一連のアルブミン結合ペプチドは、ファージディスプレイスクリーニングによって同定された(Dennis等 (2002) "Albumin Binding As A General Strategy For Improving The Pharmacokinetics Of Proteins" J Biol Chem. 277:35035-35043；国際公開第０１／４５７４６号)。本発明の化合物には、(i) Dennis等 (2002) J Biol Chem. 277:35035-35043 at Tables III and IV, page 35038、(ii) 米国特許公開２００４０００１８２７の[００７６] 配列番号９から２２、及び(iii) 国際公開第０１／４５７４６号の１２〜１３頁に示されるＡＢＰ配列が含まれ、これらの文献はすべて出典明記によって本明細書中に援用される。アルブミン結合(ＡＢＰ)-Ｆａｂは、１：１の化学量比(１ＡＢＰ／１Ｆａｂ)で、Ｆａｂ重鎖のＣ末端にアルブミン結合ペプチドを融合させることによって作製した。アルブミンとのこれらＡＢＰ-Ｆａｂの会合により、抗体の半減期がウサギ及びマウスの２５倍以上に増加したことが示された。したがって、上記の反応性のＣｙｓ残基をこれらＡＢＰ-Ｆａｂに導入し、細胞障害性剤と部位特異的にコンジュゲートさせた後にインビボ動物実験に用いることができる。
例示的なアルブミン結合ペプチド配列には、以下に列挙する配列番号５２から５６のアミノ酸配列が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ＣＤＫＴＨＴＧＧＧＳＱＲＬＭＥＤＩＣＬＰＲＷＧＣＬＷＥＤＤＦ 配列番号：５２
ＱＲＬＭＥＤＩＣＬＰＲＷＧＣＬＷＥＤＤＦ 配列番号：５３
ＱＲＬＩＥＤＩＣＬＰＲＷＧＣＬＷＥＤＤＦ 配列番号：５４
ＲＬＩＥＤＩＣＬＰＲＷＧＣＬＷＥＤＤ 配列番号：５５
ＤＩＣＬＰＲＷＧＣＬＷ 配列番号：５６]
[0046] 抗体−薬剤コンジュゲート
他の態様では、本発明は、化学療法剤、薬剤、増殖阻害剤、毒素(例えば、細菌、糸状菌、植物又は動物由来の酵素活性性毒素、又はその断片)、又は放射性同位体(すなわち放射性コンジュゲート)などの細胞毒性剤にコンジュゲートした抗体を含む、抗体−薬剤コンジュゲート(ＡＤＣ)を提供する。他の態様では、本発明はさらに、イムノコンジュゲートの使用方法を提供する。一態様では、イムノコンジュゲートは、細胞障害性剤又は検出可能な薬剤に共有結合して付着した前記いずれかの抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、抗ＴＡＨＯ抗体を含む。]
[0047] 一実施態様では、本発明の抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、抗ＴＡＨＯ抗体は、他の抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、他のＴＡＨＯ抗体によって結合されるヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、ＴＡＨＯポリペプチド上の同じエピトープと結合する。他の実施態様では、本発明の抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、抗ＴＡＨＯ抗体は、Rosewell Park Cancer Institute(Okazaki et al., Blood, 81(1): 84-95 (1993))から得たハイブリドーマから生成したＳＮ８モノクローナル抗体、配列番号：１０（図１０）及び配列番号：１２（図１２）の可変ドメインを含むモノクローナル抗体又はRosewell Park Cancer Institute(Okazaki et al., Blood, 81(1): 84-95 (1993))から得たハイブリドーマから生成した何れかの抗体の可変ドメイン及びＩｇＧ１からの不変ドメインを含むキメラ抗体、又は、配列番号：１０（図１０）及び配列番号：１１（図２）の配列を含むモノクローナル抗体の可変ドメインのＦａｂ断片によって結合されるヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、ＴＡＨＯポリペプチド上の同じエピトープに結合する。他の実施態様では、本発明の抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、抗ＴＡＨＯ抗体は、他のＴＡＨＯ抗体(すなわち、ＣＢ３.１(BD Biosciences Catalog #555678; San Jose, CA)、ＡＴ１０５-１(AbD Serotec Catalog #MCA2208; Raleigh,NC)、ＡＴ１０７-２(AbD Serotec Catalog #MCA2209)、抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）抗体(BD Biosciences Catalog #557592; San Jose, CA))によって結合されるヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、ＴＡＨＯポリペプチド上の同じエピトープに結合する。] 図１０ 図１２ 図２
[0048] 他の実施態様では、本発明の抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、抗ＴＡＨＯ抗体は、他の抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、他のＴＡＨＯ抗体によって結合されるエピトープとは異なる、ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、ＴＡＨＯポリペプチド上のエピトープと結合する。他の実施態様では、本発明の抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、抗ＴＡＨＯ抗体は、Rosewell Park Cancer Institute(Okazaki et al., Blood, 81(1): 84-95 (1993))から得たハイブリドーマから生成したＳＮ８モノクローナル抗体、配列番号：１０（図１０）及び配列番号：１２（図１２）の可変ドメインを含むモノクローナル抗体又はRosewell Park Cancer Institute(Okazaki et al., Blood, 81(1): 84-95 (1993))から得たハイブリドーマから生成した何れかの抗体の可変ドメイン及びＩｇＧ１からの不変ドメインを含むキメラ抗体、又は、配列番号：１０（図１０）及び配列番号：１２（図１２）の配列を含むモノクローナル抗体の可変ドメインのＦａｂ断片によって結合されるエピトープとは異なる、ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、ＴＡＨＯポリペプチド上の同じエピトープに結合する。他の実施態様では、本発明の抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、抗ＴＡＨＯ抗体は、他のＴＡＨＯ抗体(すなわち、ＣＢ３.１(BD Biosciences Catalog #555678; San Jose, CA)、ＡＴ１０５-１(AbD Serotec Catalog #MCA2208; Raleigh,NC)、ＡＴ１０７-２(AbD Serotec Catalog #MCA2209)、抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）抗体(BD Biosciences Catalog #557592; San Jose, CA))によって結合されるヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、ＴＡＨＯポリペプチド上の同じエピトープに結合する。] 図１０ 図１２
[0049] 他の実施態様では、本発明の抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、抗ＴＡＨＯ抗体は、Rosewell Park Cancer Institute(Okazaki et al., Blood, 81(1): 84-95 (1993))から得たハイブリドーマから生成したＳＮ８モノクローナル抗体、配列番号：１０（図１０）及び配列番号：１２（図１２）の可変ドメインを含むモノクローナル抗体又はRosewell Park Cancer Institute(Okazaki et al., Blood, 81(1): 84-95 (1993))から得たハイブリドーマから生成した何れかの抗体の可変ドメイン及びＩｇＧ１からの不変ドメインを含むキメラ抗体、又は、配列番号：１０（図１０）及び配列番号：１２（図１２）の配列を含むモノクローナル抗体の可変ドメインのＦａｂ断片とは異なる（すなわち、それではない）。他の実施態様では、本発明の抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、抗ＴＡＨＯ抗体は、他のＴＡＨＯ抗体(すなわち、ＣＢ３.１(BD Biosciences Catalog #555678; San Jose, CA)、ＡＴ１０５-１(AbD Serotec Catalog #MCA2208; Raleigh,NC)、ＡＴ１０７-２(AbD Serotec Catalog #MCA2209)、抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）抗体(BD Biosciences Catalog #557592; San Jose, CA))のＦａｂ断片とは異なる（すなわち、それではない）。] 図１０ 図１２
[0050] 一実施態様では、本発明の抗体は、第一動物種のＣＤ７９ｂに特異的に結合し、第二動物種のＣＤ７９ｂには特異的に結合しない。一実施態様では、第一動物種はヒト及び／又は霊長類(例えばカニクイザル)であり、第二動物種はマウス(例えばマウス)及び／又はイヌである。一実施態様では、第一動物種はヒトである。一実施態様では、第一動物種は霊長類、例えばカニクイザルである。一実施態様では、第二動物種はマウス、例えばマウスである。一実施態様では、第二動物種はイヌである。]
[0051] 本発明の他の実施態様では、本発明はここで開示されている、システイン改変抗体を含む、抗体の何れかをコードするＤＮＡを含むベクターを提供する。任意のそのようなベクターを含む宿主細胞も提供される。例を挙げると、この宿主細胞はＣＨＯ細胞、大腸菌、又は酵母菌であり得る。ここに記載されている抗体の製造方法が更に提供され、所望する抗体の発現に適切な条件下で宿主細胞を培養し、細胞培養物からその所望する抗体を回収することを含んでなる。
他の実施態様では、本発明は、上記の又は下記のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）及び／又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）ポリペプチドのような、ＴＡＨＯポリペプチドの何れかに、好ましくは特異的に、結合するオリゴペプチド（「ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）結合オリゴペプチド」又は「カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）結合オリゴペプチド」のような、「ＴＡＨＯ結合オリゴペプチド」）を提供する。場合によっては、本発明のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）結合オリゴペプチド又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）結合オリゴペプチドのような、ＴＡＨＯ結合ポリペプチドは、例えばメイタンシノイド又はカリケアマイシンを含む毒素のような成長阻害剤又は細胞障害性剤、抗生物質、放射性同位体、核溶解性酵素等とコンジュゲートされうる。本発明のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）結合オリゴペプチド又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）結合オリゴペプチドのような、ＴＡＨＯ結合ポリペプチドは、場合によってはＣＨＯ細胞又は細菌細胞中で産生され、好ましくは、それが結合する細胞の死を誘導する。検出のために、本発明のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）結合オリゴペプチド又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）結合オリゴペプチドのような、ＴＡＨＯ結合ポリペプチドは、検出可能に標識されたり、固体支持体等に付着させられたりする。
本発明の他の実施態様では、本発明は、ここで記載されているヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）結合オリゴペプチドのような、ＴＡＨＯ結合オリゴペプチドの何れかをコードするＤＮＡを含むベクターを提供する。任意のそのようなベクターを含む宿主細胞も提供される。例を挙げると、宿主細胞はＣＨＯ細胞、大腸菌、又は酵母菌であり得る。ここに記載されているヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）結合オリゴペプチドのような、ＴＡＨＯ結合オリゴペプチドの任意のものを製造する方法が更に提供され、所望するオリゴペプチドの発現に適切な条件下で宿主細胞を培養し、細胞培養からその所望するオリゴペプチドを回収することを含んでなる。
他の実施態様では、本発明は、上記の又は下記のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）及び／又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）ポリペプチドのような、ＴＡＨＯポリペプチドの何れかに、好ましくは特異的に、結合する小有機分子（「ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）結合有機分子」又は「カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）結合有機分子」のような、「ＴＡＨＯ結合有機分子」）を提供する。場合によっては、本発明のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）結合有機分子のような、ＴＡＨＯ結合有機分子は、例えばメイタンシノイド又はカリケアマイシンを含む毒素のような成長阻害剤又は細胞障害性剤、抗生物質、放射性同位体、核溶解性酵素等とコンジュゲートし得る。本発明のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）結合有機分子のような、ＴＡＨＯ結合有機分子は、好ましくは、それが結合する細胞の死を誘導する。検出のために、本発明のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）結合有機分子のような、ＴＡＨＯ結合有機分子は、検出可能に標識したり、固体支持体等に付着したりできる。]
[0052] より更なる実施態様では、本発明は、担体と組み合わされて、ここに記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）及び／又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）ポリペプチドのような、ＴＡＨＯポリペプチド、ここに記載のキメラヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）ポリペプチドのような、キメラＴＡＨＯポリペプチド、ここに記載の抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、抗ＴＡＨＯ抗体、ここに記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）結合オリゴペプチドのような、ＴＡＨＯ結合オリゴペプチド、又はここに記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）結合有機分子のような、ＴＡＨＯ結合有機分子を含有する組成物に関する。場合によっては、この担体は薬学的に受容可能な担体である。
更に他の実施態様では、本発明は、容器及び容器内に収容された組成物を含む製造品に関し、その組成物には、ここに記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）及び／又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）ポリペプチドのような、ＴＡＨＯポリペプチド、ここに記載のキメラヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）ポリペプチドのような、キメラＴＡＨＯポリペプチド、ここに記載の抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、抗ＴＡＨＯ抗体、ここに記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）結合オリゴペプチドのような、ＴＡＨＯ結合オリゴペプチド、又はここに記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）結合有機分子のような、ＴＡＨＯ結合有機分子が含まれ得る。製造品は、更に場合によっては、治療的処置のためのこの組成物の使用に言及する、容器に添付したラベル、又は容器内に含まれるパッケージ挿入物を含みうる。
一態様では、本発明は、１以上の本発明の抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、抗ＴＡＨＯ抗体を含む組成物を含む第１の容器とバッファを含む第２の容器を含むキットを提供する。一実施態様では、バッファは薬学的に許容可能である。一実施態様では、アンタゴニスト抗体を含む組成物は担体を更に含み、ある実施態様では、薬学的に許容可能なものである。一実施態様では、キットは、被検体への組成物(例えば抗体)の投与についての指示を更に含む。]
[0053] 本発明の他の実施態様は、ここに記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）及び／又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）ポリペプチドのような、ＴＡＨＯポリペプチド、ここに記載のキメラヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）ポリペプチドのような、キメラＴＡＨＯポリペプチド、ここに記載の抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、抗ＴＡＨＯ抗体、ここに記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）結合オリゴペプチドのような、ＴＡＨＯ結合オリゴペプチド、又はここに記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）結合有機分子のような、ＴＡＨＯ結合有機分子に反応する症状の治療に有用な医薬の調製のための、ここに記載のヒトＣＤ７９ポリペプチドのような、ＴＡＨＯポリペプチド、ここに記載のキメラヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）ポリペプチドのような、キメラＴＡＨＯポリペプチド、ここに記載の抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、抗ＴＡＨＯ抗体、ここに記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）結合オリゴペプチドのような、ＴＡＨＯ結合オリゴペプチド、又はここに記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）結合有機分子のような、ＴＡＨＯ結合有機分子の使用に関する。]
[0054] 一態様では、本発明は、癌、腫瘍及び／又は細胞増殖性疾患などの疾患の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の調製における本発明の抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体のような、ＴＡＨＯ抗体の使用を提供する。一実施態様では、癌、腫瘍及び／又は細胞増殖性疾患は、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、進行性ＮＨＬ、再発性進行性ＮＨＬ、再発性低悪性度ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性低悪性度ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、毛様細胞白血病(ＨＣＬ)、急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)及びマントル細胞リンパ腫から選択される。
一態様では、本発明は、癌、腫瘍及び／又は細胞増殖性疾患などの疾患の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の調製における本発明の核酸の使用を提供する。一実施態様では、癌、腫瘍及び／又は細胞増殖性疾患は、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、進行性ＮＨＬ、再発性進行性ＮＨＬ、再発性低悪性度ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性低悪性度ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、毛様細胞白血病(ＨＣＬ)、急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)及びマントル細胞リンパ腫から選択される。]
[0055] 一態様では、本発明は、癌、腫瘍及び／又は細胞増殖性疾患などの疾患の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の調製における本発明の発現ベクターの使用を提供する。一実施態様では、癌、腫瘍及び／又は細胞増殖性疾患は、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、進行性ＮＨＬ、再発性進行性ＮＨＬ、再発性低悪性度ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性低悪性度ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、毛様細胞白血病(ＨＣＬ)、急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)及びマントル細胞リンパ腫から選択される。
一態様では、本発明は、癌、腫瘍及び／又は細胞増殖性疾患などの疾患の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の調製における本発明の宿主細胞の使用を提供する。一実施態様では、癌、腫瘍及び／又は細胞増殖性疾患は、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、進行性ＮＨＬ、再発性進行性ＮＨＬ、再発性低悪性度ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性低悪性度ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、毛様細胞白血病(ＨＣＬ)、急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)及びマントル細胞リンパ腫から選択される。]
[0056] 一態様では、本発明は、癌、腫瘍及び／又は細胞増殖性疾患などの疾患の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の調製における本発明の製造品の使用を提供する。一実施態様では、癌、腫瘍及び／又は細胞増殖性疾患は、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、進行性ＮＨＬ、再発性進行性ＮＨＬ、再発性低悪性度ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性低悪性度ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、毛様細胞白血病(ＨＣＬ)、急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)及びマントル細胞リンパ腫から選択される。
一態様では、本発明は、癌、腫瘍及び／又は細胞増殖性疾患などの疾患の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の調製における本発明のキットの使用を提供する。一実施態様では、癌、腫瘍及び／又は細胞増殖性疾患は、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、進行性ＮＨＬ、再発性進行性ＮＨＬ、再発性低悪性度ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性低悪性度ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、毛様細胞白血病(ＨＣＬ)、急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)及びマントル細胞リンパ腫から選択される。]
[0057] 一態様では、本発明は、任意の上又は下に記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のような、ＴＡＨＯポリペプチドを発現する細胞の増殖を阻害する方法であって、該細胞を本発明の抗体と接触させることを含み、これによって該細胞の増殖の阻害が生じる方法を提供する。一実施態様では、抗体は細胞障害性剤にコンジュゲートされる。一実施態様では、抗体は増殖阻害性剤にコンジュゲートされる。
一態様では、本発明は、任意の上又は下に記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のような、ＴＡＨＯポリペプチドを発現する細胞を含む癌性の腫瘍を有する哺乳動物を治療的に処置する方法であって、該哺乳動物に本発明の抗体の治療上有効量を投与することを含み、それによって、該哺乳動物を効果的に処置される方法を提供する。一実施態様では、抗体は細胞障害性剤にコンジュゲートされる。一実施態様では、抗体は増殖阻害性剤にコンジュゲートされる。
一態様では、本発明は、任意の上又は下に記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のような、ＴＡＨＯポリペプチドの発現増加と関連する細胞増殖性疾患の治療又は予防方法であって、本発明の抗体の有効量を該処置が必要な被検体に投与することを含み、これによって該細胞増殖性疾患が効果的に治療又は予防される方法を提供する。一実施態様では、前記増殖性疾患は癌である。一実施態様では、抗体は細胞障害性剤にコンジュゲートされる。一実施態様では、抗体は増殖阻害性剤にコンジュゲートされる。]
[0058] 一態様では、本発明は、細胞の増殖の阻害方法であって、この細胞の増殖の少なくとも一部は任意の上又は下に記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のような、ＴＡＨＯポリペプチドの増殖亢進作用に依存しているものであり、該細胞を有効量の本発明の抗体と接触させることを含み、これによって該細胞の増殖が阻害される方法を提供する。一実施態様では、抗体は細胞障害性剤にコンジュゲートされる。一実施態様では、抗体は増殖阻害性剤にコンジュゲートされる。
一態様では、本発明は、哺乳動物の腫瘍を治療的に処置する方法であって、この腫瘍の増殖の少なくとも一部は任意の上又は下に記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のような、ＴＡＨＯポリペプチドの増殖亢進作用に依存しているものであり、該細胞を有効量の本発明の抗体と接触させることを含み、これによって該腫瘍が効果的に処置される方法を提供する。一実施態様では、抗体は細胞障害性剤にコンジュゲートされる。一実施態様では、抗体は増殖阻害性剤にコンジュゲートされる。]
[0059] 一態様では、本発明は、本明細書中に記載のイムノコンジュゲート、薬学的に許容可能な希釈液、担体又は賦形剤を含有する薬学的製剤を患者に投与することを含む、癌の治療方法を提供する。一実施態様では、癌は、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、進行性ＮＨＬ、再発性進行性ＮＨＬ、再発性低悪性度ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性低悪性度ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、毛様細胞白血病(ＨＣＬ)、急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)及びマントル細胞リンパ腫から選択される。一実施態様では、患者は、抗体−薬剤コンジュゲート化合物と組み合わせた細胞障害性剤が投与される。
一態様では、本発明は、Ｂ細胞増殖の阻害方法であって、ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のような、ＴＡＨＯポリペプチドに対するイムノコンジュゲートの結合に許容される条件下で本発明の抗体を含むイムノコンジュゲートに細胞をさらすことを含む方法を提供する。一実施態様では、Ｂ細胞増殖は、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、進行性ＮＨＬ、再発性進行性ＮＨＬ、再発性低悪性度ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性低悪性度ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、毛様細胞白血病(ＨＣＬ)、急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)及びマントル細胞リンパ腫から選択される。一実施態様では、Ｂ細胞は異種移植片である。一実施態様では、曝露はインビトロで行う。一実施態様では、曝露はインビボで行う。]
[0060] 一態様では、本発明は、任意の上又は下に記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のような、ＴＡＨＯポリペプチドを含有することが疑われる試料において任意の上又は下に記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のような、ＴＡＨＯポリペプチドの存在を決定する方法であって、該試料を本発明の抗体にさらし、該試料において任意の上又は下に記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のような、ＴＡＨＯポリペプチドに対する該抗体の結合を決定することを含み、このとき該試料における任意の上又は下に記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のような、ＴＡＨＯポリペプチドへの該抗体の結合が該試料における該タンパク質の存在を表す方法を提供する。一実施態様では、試料は生体試料である。さらなる実施態様では、生体試料はＢ細胞を含む。一実施態様では、生体試料は、限定するものではないが、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、進行性ＮＨＬ、再発性進行性ＮＨＬ、再発性低悪性度ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性低悪性度ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、毛様細胞白血病(ＨＣＬ)、急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)及びマントル細胞リンパ腫を含む、Ｂ細胞疾患及び／又はＢ細胞増殖性疾患に罹患しているか、又は罹患することが疑われる哺乳動物から得る。
一態様では、本発明は、任意の上又は下に記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のような、ＴＡＨＯポリペプチドを発現する、Ｂ細胞などの細胞の増加と関連する細胞増殖性疾患の診断方法であって、生体試料中の試験細胞を上記いずれかの抗体と接触させ、任意の上又は下に記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のような、ＴＡＨＯポリペプチドに対する抗体の結合を検出することによって、試料において試験細胞に結合した抗体のレベルを決定し、そして、コントロール試料において細胞に結合した抗体のレベルを比較することを含み、このとき、結合した抗体のレベルが試験試料及びコントロール試料における任意の上又は下に記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）発現細胞のような、ＴＡＨＯ発現細胞の数に正規化され、コントロール試料と比較して試験試料において結合した抗体のレベルが高い場合に、任意の上又は下に記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のような、ＴＡＨＯポリペプチドを発現する細胞と関連する細胞増殖性疾患の存在を示す方法を提供する。]
[0061] 一態様では、本発明は、血液又は血清における可溶性の任意の上又は下に記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のような、ＴＡＨＯポリペプチドの検出方法であって、Ｂ細胞増殖性疾患の発症の疑いのある哺乳動物からの血液又は血清の試験試料を本発明の抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体を含む、抗ＴＡＨＯ抗体と接触させ、正常な哺乳動物からの血液又は血清のコントロール試料と比較して試験試料における可溶性の任意の上又は下に記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のような、ＴＡＨＯポリペプチドの増加を検出することを含む方法を提供する。ある実施態様では、検出方法は、哺乳動物の血液又は血清中の可溶性の任意の上又は下に記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のような、ＴＡＨＯポリペプチドの増加と関係しているＢ細胞増殖性疾患を診断する方法として有用である。
一態様では、任意の上又は下に記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のような、ＴＡＨＯポリペプチドを発現する細胞への本発明の抗体の結合方法であって、本発明の抗体と該細胞を接触させることを含む。一実施態様では、抗体は細胞障害性剤にコンジュゲートされる。一実施態様では、抗体は増殖阻害性剤にコンジュゲートされる。]
[0062] 本発明の方法は、任意の好適な病理学的状態、例えば任意の上又は下に記載のヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のような、ＴＡＨＯポリペプチドの発現と関連する細胞及び／又は組織に作用するために用いられうる。一実施態様では、本発明の方法で標的とされる細胞は、造血性細胞である。例えば、造血性細胞は、リンパ球、白血球、血小板、赤血球及びナチュラルキラー細胞からなる群から選択されるものであってもよい。一実施態様では、本発明の方法で標的とされる細胞は、Ｂ細胞又はＴ細胞である。一実施態様では、本発明の方法で標的とされる細胞は、癌細胞である。例えば、癌細胞は、リンパ腫細胞、白血病細胞又は骨髄腫細胞からなる群から選択されるものであってもよい。
本発明の方法は、更なる処理工程を更に含んでもよい。例えば、一実施態様では、方法はさらに、標的とされる細胞及び／又は組織(例えば癌細胞)が放射線治療又は化学療法剤にさらされる工程を含む。]
[0063] 本明細書において記述されるように、ＣＤ７９ｂはＢ細胞レセプターのシグナル伝達構成成分である。したがって、本発明の方法のある実施態様では、標的とされる細胞(例えば癌細胞)は、ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のような、ＴＡＨＯポリペプチドを発現しない細胞と比較して、ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のような、ＴＡＨＯポリペプチドが発現されるものである。更なる実施態様では、標的とされる細胞は、同じ組織タイプの正常な非癌細胞と比較してヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又はカニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）のような、ＴＡＨＯポリペプチド発現が亢進されている癌細胞である。一実施態様では、本発明の方法によって、標的とされる細胞の死が生じる。
本発明の他の態様は、抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）を含む抗ＴＡＨＯポリペプチド抗体に応答する症状の治療に有用な医薬の調製のための、本明細書中に記載の抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）を含む抗ＴＡＨＯポリペプチド抗体の使用に関する。
本発明の他の態様は、癌性腫瘍を有する哺乳類の治療の安全性を試験するための、ここに記載の、抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体若しくはシステイン改変抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体、又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体若しくはシステイン改変抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体を含むＡＤＣの使用法を提供し、ここで、前記治療は、ここに記載の抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体若しくはシステイン改変抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体、又は抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体若しくはシステイン改変抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体を含む。
本発明の他の態様は、抗体当たりの平均薬剤負荷がおよそ２からおよそ５、又はおよそ３からおよそ４である式Ｉの抗体−薬剤化合物の混合物を含む組成物である。]
[0064] 本発明の他の態様は、式ＩＡＤＣ化合物を含む薬学的組成物、式Ｉ ＡＤＣ化合物、又はその薬学的に許容可能な塩ないしは溶媒和化合物と薬学的に許容可能な希釈液、担体ないしは賦形剤の混合物である。
他の態様は、式Ｉ ＡＤＣ化合物と、抗癌性質又は他の治療効果を有する第二化合物とを含む薬学的組合せを提供する。
他の態様は、腫瘍細胞又は癌細胞の増殖を殺傷又は阻害するための方法であって、腫瘍細胞又は癌細胞の増殖を殺傷するか又は阻害するために有効である、式Ｉの抗体−薬剤コンジュゲート、又はその薬学的に許容可能な塩ないしは溶媒和化合物の有効量にて該細胞を処理することを含む方法である。]
[0065] 他の態様は、癌の治療方法であって、式ＩＡＤＣを含む薬学的組成物の治療的有効量を患者に投与することを含む方法である。
他の態様には、抗体−薬剤コンジュゲート、容器、及び処置を示唆するパッケージ挿入物又はラベルを具備する製造品、すなわちキットが包含される。]
図面の簡単な説明

[0066] ＴＡＨＯ４（ＰＲＯ３６２４８）ｃＤＮＡのヌクレオチド配列（配列番号１）を示し、配列番号１は、本明細書において「ＤＮＡ２２５７８５」（「ＣＤ７９ａ」とも呼ぶ）と命名するクローンである。ヌクレオチド配列はＣＤ７９ｂをコードし、その開始コドンと停止コドンを太字と下線で示す。
図１に示される配列番号７のコード配列に由来するアミノ酸配列（配列番号２）を示す。
ＴＡＨＯ５（ＰＲＯ３６２４９）ｃＤＮＡのヌクレオチド配列（配列番号３）を示し、配列番号３は、本明細書において「ＤＮＡ２２５７８６」（「ＣＤ７９ｂ」とも呼ぶ）と命名するクローンである。ヌクレオチド配列はＣＤ７９ｂをコードし、その開始コドンと停止コドンを太字と下線で示す。
図３に示される配列番号３のコード配列に由来するアミノ酸配列（配列番号４）を示す。
ＴＡＨＯ３９（ＰＲＯ２８３６２６）ｃＤＮＡのヌクレオチド配列（配列番号５）を示し、配列番号５は、本明細書において「ＤＮＡ５４８４５４」（「ｃｙｎｏＣＤ７９ａ」又は「カニクイザルＣＤ７９ａ」とも呼ぶ）と命名するクローンである。ヌクレオチド配列はＣＤ７９ａをコードし、その開始コドンと停止コドンを太字と下線で示す。
図５に示される配列番号６のコード配列に由来するアミノ酸配列（配列番号６）を示す。
ＴＡＨＯ４０（ＰＲＯ２８３６２７）ｃＤＮＡのヌクレオチド配列（配列番号７）を示し、配列番号７は、本明細書において「ＤＮＡ５４８４５５」（「ｃｙｎｏＣＤ７９ｂ」又は「カニクイザルＣＤ７９ｂ」とも呼ぶ）と命名するクローンである。ヌクレオチド配列はＣＤ７９ａをコードし、その開始コドンと停止コドンを太字と下線で示す。
図７に示される配列番号７のコード配列に由来するアミノ酸配列（配列番号８）を示す。
キメラＳＮ８ＩｇＧ１(抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）抗体（ｃｈＳＮ８）)の軽鎖のヌクレオチド配列(配列番号：９)を示す。ヌクレオチド配列は、抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）抗体（ｃｈＳＮ８）の軽鎖をコードし、その開始コドンと停止コドンを太字と下線で示す。
図９に示される配列番号：９のコード配列から得られるアミノ酸配列(配列番号：１０)を示す(初めの１８のアミノ酸シグナル配列を欠く)。可変領域は下線を付していない領域である。
キメラＳＮ８ＩｇＧ１(抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）抗体（ｃｈＳＮ８）)の重鎖のヌクレオチド配列(配列番号：２４２)を示す。ヌクレオチド配列は、抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）抗体（ｃｈＳＮ８）の重鎖をコードし、その開始コドンと停止コドンを太字と下線で示す。
図１１に示される配列番号：１１のコード配列から得られるアミノ酸配列(配列番号：１２)を示す(初めの１８のアミノ酸シグナル配列と停止コドン前の最後のリジン(Ｋ)を欠く)。可変領域は下線を付していない領域である。
ヒト(配列番号：４)、カニクイザル(ｃｙｎｏ)(配列番号：８)及びマウス(配列番号：１３)からのＣＤ７９ｂのアミノ酸配列のアラインメントを示す。ヒト及びｃｙｎｏ-ＣＤ７９ｂは８５％のアミノ酸同一性を有する。シグナル配列、試験ペプチド(実施例９に記載の１１のアミノ酸ペプチド)、膜貫通(ＴＭ)ドメイン及びイムノレセプターチロシンベースの活性化モチーフ(ＩＴＡＭ)ドメインを示す。囲みで示す領域は、ＣＤ７９ｂのスプライス変異体には存在しないＣＤ７９ｂの領域である(実施例９に記載)。
正常な試料及び患部試料におけるＴＡＨＯ４の発現、例えば、ＮＨＬ試料及び多発性骨髄腫（ＭＭ）、正常な小脳及び正常な血液における有意な発現を示しているマイクロアレイデータを示す。図中使用される省略形は、以下の通りである：非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、正常なリンパ節（ＮＬＮ）、正常なＢ細胞（ＮＢ）、多発性骨髄腫細胞（ＭＭ）、小腸（ｓ．ｉｎｔｅｓｉｎｅ）、胎児の肝臓（ｆ．ｌｉｖｅｒ）ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）、好中球（N'phil）、樹状細胞（ＤＣ）、記憶Ｂ細胞（ｍｅｍ Ｂ）、プラズマ細胞（ＰＣ）、骨髄プラズマ細胞（ＢＭ ＰＣ）。
正常な試料及び患部試料におけるＴＡＨＯ５の発現、例えばＮＨＬ試料における有意な発現を示しているマイクロアレイデータを示す。図中使用される省略形は、以下の通りである：非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、正常なリンパ節（ＮＬＮ）、正常なＢ細胞（ＮＢ）、多発性骨髄腫細胞（ＭＭ）、小腸（ｓ．ｉｎｔｅｓｉｎｅ）、胎児の肝臓（ｆ．ｌｉｖｅｒ）ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）、好中球（N'phil）、樹状細胞（ＤＣ）、記憶Ｂ細胞（ｍｅｍ Ｂ）、プラズマ細胞（ＰＣ）、骨髄プラズマ細胞（ＢＭ ＰＣ）。
抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）抗体（ｃｈ２Ｆ２）の軽鎖のヌクレオチド配列(配列番号：３２)を示す。抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）抗体（ｃｈ２Ｆ２）をコードするヌクレオチド配列は、図１７に示す。
図１６に示される配列番号：３２のコード配列から得られるアミノ酸配列(配列番号：３３)を示す。可変領域は下線を付していない領域である。
抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）抗体（ｃｈＦ２）の重鎖のヌクレオチド配列(配列番号：３４)を示す。抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）抗体（２Ｆ２）をコードするヌクレオチド配列は、図１９に示す。
図１８に示される配列番号：３４のコード配列から得られるアミノ酸配列(配列番号：３５)を示す(停止コドン前の最後のリジン(Ｋ)を欠く)。可変領域は下線を付していない領域である。
抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体（ｃｈ１０ｄ１０）の軽鎖のヌクレオチド配列(配列番号：４０)を示す。ヌクレオチド配列は、抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体（ｃｈ１０ｄ１０）の軽鎖をコードし、その開始コドンと停止コドンを太字と下線で示す。
図２０に示される配列番号：４０のコード配列から得られるアミノ酸配列(配列番号：４１)を示す(初めの１８のアミノ酸シグナル配列を欠く)。可変領域は下線を付していない領域である。
抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体（ｃｈ１０ｄ１０）の重鎖のヌクレオチド配列(配列番号：２４２)を示す。ヌクレオチド配列は、抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体（ｃｈ１０ｄ１０）の重鎖をコードし、その開始コドンと停止コドンを太字と下線で示す。
図２２に示される配列番号：４２のコード配列から得られるアミノ酸配列(配列番号：４３)を示す(初めの１８のアミノ酸シグナル配列と停止コドン前の最後のリジン(Ｋ)を欠く)。可変領域は下線を付していない領域である。
実施例９に記載のイムノグロブリン軽鎖を発現するためのプラスミドｐＤＲ１（配列番号：４８；５３９１ｂｐ）の配列を示す。ｐＤＲ１は、無関係抗体、ヒト化抗ＣＤ３抗体（Shalaby等, J. Exp. Med., 175: 217-225 (1992)）の軽鎖をコードする配列を含み、、開始及び停止コドンを太字及び下線で示す。
実施例９に記載のイムノグロブリン軽鎖を発現するためのプラスミドｐＤＲ２（配列番号：４９；６１３５ｂｐ）の配列を示す。ｐＤＲ２は、無関係抗体、ヒト化抗ＣＤ３抗体（Shalaby 等, 上掲）の軽鎖をコードする配列を含み、、開始及び停止コドンを太字及び下線で示す。
実施例９（Shields等, J Biol Chem, 276: 6591-6604 (2000)）に記載のイムノグロブリン軽鎖の発現のためのｐＫＬ．ＬＰＧ３ヒトＫａｐｐａ（配列番号：５０）を示す。
実施例９（Shields等, J Biol Chem, 276: 6591-6604 (2000)）に記載のイムノグロブリン重鎖の発現のためのｐＫＬ．ＬＰＧ４ヒトＫａｐｐａ（配列番号：５１）を示す。
システイン改変抗ＴＡＨＯ抗体薬剤コンジュゲート(ＡＤＣ)を描写する。ここでは、軽鎖(ＬＣ-ＡＤＣ)；重鎖(ＨＣ-ＡＤＣ)；及びＦｃ領域(Ｆｃ-ＡＤＣ)内の改変システイン基に薬剤成分が付着されている。
(i)還元剤ＴＣＥＰ(トリス(２-カルボキシエチル)ホスフィンヒドロクロライド)による、システイン改変抗ＣＤ７９ｂ抗体(ＴｈｉｏＭａｂ)の鎖内及び鎖間のジスルフィドとシステインジスルフィド付加物を還元する、(ii) ｄｈＡＡ(デヒドロアスコルビン酸)により部分的に酸化させる、すなわち、再酸化させて鎖内及び鎖間のジスルフィドを再形成させる、そして、(iii) 再酸化させた抗体を薬剤−リンカー中間生成物とコンジュゲートさせ、システイン抗ＣＤ７９ｂ薬剤コンジュゲート(ＡＤＣ)を形成させる、という工程を示す。
ヒト化システイン改変抗ＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）抗体(チオ−ｃｈＳＮ８−ＬＣ−Ｖ２０５Ｃ)の(Ａ)軽鎖配列(配列番号：５８)及び(Ｂ)重鎖配列(配列番号：５７)を示す。ここでは、軽鎖のカバット位置２０５のバリン(連続的な位置バリン２０８）はシステインに変えられている。薬剤成分は、重鎖の改変されたシステイン基に付着されてもよい。各々の図において、変えられたアミノ酸は、二重下線と共に太字で示す。一重下線は定常領域を示す。可変領域は下線を付していない領域である。Ｆｃ領域は斜体で示す。「Ｔｈｉｏ」はシステイン改変抗体を指す。
ヒト化システイン改変抗ＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）抗体(チオ−ｃｈＳＮ８-ＨＣ-Ａ１１８Ｃ)の(Ａ)軽鎖配列(配列番号：６０)及び(Ｂ)重鎖配列(配列番号：５９)を示す。ここでは、重鎖のＥｕ位置１１８のアラニン(連続的な位置アラニン１１８；カバット位置１１４)はシステインに変えられている。薬剤成分は、重鎖の改変されたシステイン基に付着されてもよい。各々の図において、変えられたアミノ酸は、二重下線と共に太字で示す。一重下線は定常領域を示す。可変領域は下線を付していない領域である。Ｆｃ領域は斜体で示す。「Ｔｈｉｏ」はシステイン改変抗体を指す。
ＦＡＣＳプロットは、ＢＪＡＢ-ルシフェラーゼ細胞の表面に発現されるＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）に対する本発明の抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）チオＭＡｂ薬剤コンジュゲート(ＴＤＣ)の結合が、コンジュゲートされたＭＭＡＦを有するｃｈＭＡ７９ｂの(Ａ) ＬＣ(Ｖ２０５Ｃ) チオＭＡｂ変異体及び(Ｂ) ＭＭＡＦを用いたｃｈＳＮ８のＨＣ(Ａ１１８Ｃ) チオＭＡｂ変異体と同程度であることを示す。ＭＳ抗ヒトＩｇＧ−ＰＥにより検出した。「Ｔｈｉｏ」はシステイン改変抗体を指す。
ＦＡＣＳプロットは、ｃｙｎｏＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）を発現するＢＪＡＢ-細胞の表面に発現されるＣＤ７９ｂに対する本発明の抗ｃｙｎｏＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０） チオＭＡｂ薬剤コンジュゲート(ＴＤＣ)の結合が、(Ａ)抗ｃｙｎｏＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）(ｃｈ１０Ｄ１０)のネイキッド(コンジュゲートされていない)ＨＣ (Ａ１１８Ｃ) チオＭＡｂ変異体、及び示される異なる薬剤コンジュゲート((Ｂ) ＭＭＡＥ、(Ｃ)ＤＭ１及び(Ｄ) ＭＭＡＦ)を有する抗ｃｙｎｏＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）(ｃｈ１０Ｄ１０)のコンジュゲートされたＨＣ (Ａ１１８Ｃ) チオＭＡｂ変異体と同程度であることを示す。ＭＳ抗ｈｕＩｇＧ−ＰＥにより検出した。「Ｔｈｉｏ」はシステイン改変抗体を指す。
Ｇｒａｎｔａ−５１９(ヒトマントル細胞リンパ腫)異種移植片モデルにおけるインビボ腫瘍増殖の阻害のグラフであり、ヒトＢ細胞腫瘍を有するＳＣＩＤマウスに対する、改変したシステインの位置が異なる(ＬＣ(Ｖ２０５Ｃ)又はＨＣ(Ａ１１８Ｃ))及び／又は薬剤用量が異なる抗ＣＤ７９ｂ ＴＤＣの投与が、腫瘍増殖を有意に阻害したことを示す。チオ ｃｈＳＮ８−ＨＣ(Ａ１１８Ｃ)-ＭＣ−ＭＭＡＦ、薬剤負荷はおよそ１．９(表２１)又はチオ ｃｈＳＮ８−ＬＣ(Ｖ２０５Ｃ)-ＭＣ−ＭＭＡＦ、薬剤負荷はおよそ１．８(表２１)にて処置した異種移植片モデルは、試験の間、腫瘍増殖の有意な阻害を示した。コントロールは、ｈｕ−抗ＨＥＲ２−ＭＣ−ＭＭＡＦ及びチオ ｈｕ−抗ＨＥＲ２−ＨＣ(Ａ１１８Ｃ)-ＭＣ−ＭＭＡＦ及びｃｈＳＮ８−ＭＣ−ＭＭＡＦを含んだ。
Ｇｒａｎｔａ−５１９異種移植片試験(図３３Ａ及び表２１)からのマウスの体重変化の割合のプロットである。これは、試験開始の１４日間に体重の有意な変化がなかったことを示す。「Ｔｈｉｏ」はシステイン改変抗体を指し、「ｈｕ」はヒト化抗体を指す。
システイン改変抗ｃｙｎｏ ＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体(Ｔｈｉｏ−抗ｃｙｎｏ ＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）-ＨＣ-Ａ１１８Ｃ)の(Ａ)軽鎖配列(配列番号：６２)及び(Ｂ)重鎖配列(配列番号：６１)を示し、ここでは、重鎖のＥｕ位置１１８のアラニン(連続的な位置アラニン１１８；カバット位置１１４)はシステインに変えられている。あるいは、重鎖のＥＵ位置６のアミノ酸Ｄ(図の影を付した部分)はＥであってもよい。薬剤成分は、重鎖の改変されたシステイン基に付着されてもよい。各々の図において、変えられたアミノ酸は、二重下線と共に太字で示す。一重下線は定常領域を示す。可変領域は下線を付していない領域である。Ｆｃ領域は斜体で示す。「チオ 」はシステイン改変抗体を指す。
システイン改変抗ｃｙｎｏ ＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）抗体(Ｔｈｉｏ−抗ｃｙｎｏ ＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）-ＬＣ-Ｖ２０５Ｃ)の(Ａ)軽鎖配列(配列番号：９６０)及び(Ｂ)重鎖配列(配列番号：９５)を示し、ここでは、軽鎖のカバット位置２０５のバリン(連続的な位置バリン２０８)はシステインに変えられている。あるいは、重鎖のＥＵ位置６のアミノ酸Ｄ(図の影を付した部分)はＥであってもよい。薬剤成分は、重鎖の改変されたシステイン基に付着されてもよい。各々の図において、変えられたアミノ酸は、二重下線と共に太字で示す。一重下線は定常領域を示す。可変領域は下線を付していない領域である。Ｆｃ領域は斜体で示す。「チオ 」はシステイン改変抗体を指す。
ＢＪＡＢ−ｃｙｎｏＣＤ７９ｂ(ｃｙｎｏＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）を発現するＢＪＡＢ細胞)(バーキットリンパ腫)異種移植片モデルにおけるインビボ腫瘍増殖の阻害のグラフであり、これは、ヒトＢ細胞腫瘍を有するＳＣＩＤマウスに対する、異なるリンカー薬剤成分(ＢＭＰＥＯ-ＤＭ１、ＭＣ-ＭＭＡＦ又はＭＣｖｃＰＡＢ−ＭＭＡＥ)にコンジュゲートさせた抗ＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０） ＴＤＣの投与が腫瘍増殖を有意に阻害したことを示す。チオ 抗ｃｙｎｏ ＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）(ｃｈ１０Ｄ１０)-ＨＣ(Ａ１１８Ｃ)-ＢＭＰＥＯ-ＤＭ１、薬剤負荷はおよそ１．８(表２２)、チオ 抗ｃｙｎｏ ＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）(ｃｈ１０Ｄ１０)-ＨＣ(Ａ１１８Ｃ)-ＭＣ−ＭＭＡＦ、薬剤負荷はおよそ１．９(表２２)又はチオ 抗ｃｙｎｏ ＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）(ｃｈ１０Ｄ１０)-ＨＣ(Ａ１１８Ｃ)-ＭＣｖｃＰＡＢ-ＭＭＡＥ、薬剤負荷はおよそ１．８６(表２２)にて処置した異種移植片モデルは、試験の間、腫瘍増殖の有意な阻害を示した。コントロールは、抗ＨＥＲ２コントロール(チオ ｈｕ−抗ＨＥＲ２−ＨＣ(Ａ１１８Ｃ)-ＢＭＰＥＯ-ＤＭ１、チオ ｈｕ−抗ＨＥＲ２−ＨＣ(Ａ１１８Ｃ)-ＭＣｖｃＰＡＢ-ＭＭＡＥ、チオ ｈｕ−抗ＨＥＲ２−ＨＣ(Ａ１１８Ｃ)-ＭＣ−ＭＭＡＦ)を含んだ。「チオ 」はシステイン改変抗体を指し、「ｈｕ」はヒト化抗体を指す。
ＢＪＡＢ−ｃｙｎｏＣＤ７９ｂ(ｃｙｎｏＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）を発現するＢＪＡＢ細胞)(バーキットリンパ腫)異種移植片モデルにおけるインビボ腫瘍増殖の阻害のグラフであり、これは、ヒトＢ細胞腫瘍を有するＳＣＩＤマウスに対する、示されるように異なる用量で投与したＢＭＰＥＯ-ＤＭ１リンカー薬剤成分を有する抗ＣＤ７９ｂ （ＴＡＨＯ４０）ＴＤＣの投与が腫瘍増殖を有意に阻害したことを示す。チオ 抗ｃｙｎｏＣ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）(ｃｈ１０Ｄ１０)-ＨＣ(Ａ１１８Ｃ)-ＢＭＰＥＯ-ＤＭ１、薬剤負荷はおよそ１．８(表２３)にて処置された異種移植片モデルは、試験の間、腫瘍増殖の有意な阻害を示した。コントロールは、抗ＨＥＲ２コントロール(チオ ｈｕ−抗ＨＥＲ２−ＨＣ(Ａ１１８Ｃ)-ＢＭＰＥＯ-ＤＭ１)及びｈｕＭＡ７９ｂ.ｖ２８コントロール(チオ ｈｕＭＡ７９ｂ.ｖ２８-ＨＣ(Ａ１１８Ｃ)及び抗ｃｙｎｏＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）(ｃｈ１０Ｄ１０)コントロール(チオ 抗ｃｙｎｏＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）(ｃｈ１０Ｄ１０)-ＨＣ(Ａ１１８Ｃ))を含む。「チオ 」はシステイン改変抗体を指し、「ｈｕ」はヒト化抗体を指す。（好ましい実施態様の詳細な説明）Ｉ．定義 ここで使用される「ＴＡＨＯポリペプチド」及び「ＴＡＨＯ」という用語は、直後に数値表示がある場合には種々のポリペプチドを指し、完全な表示（つまり、ＴＡＨＯ／数字）は、ここに記載する特定のポリペプチド配列を意味する。「数字」という用語がここでは実際の数的表示として提供されている「ＴＡＨＯ／数字ポリペプチド」及び「ＴＡＨＯ／数字」という用語には、天然配列ポリペプチド、ポリペプチド変異体及び天然配列ポリペプチドとポリペプチド変異体の断片（ここでさらに定義される）を包含する。ここに記載されているＴＡＨＯポリペプチドは、ヒト組織型又は他の供給源といった種々の供給源から単離してもよく、あるいは組換え又は合成法によって調製してもよい。「ＴＡＨＯポリペプチド」という用語は、ここに記載の各個々のＴＡＨＯ／数字ポリペプチドを指す。「ＴＡＨＯポリペプチド」を指すこの明細書の全ての開示は、各ポリペプチドを個々に指すと同時に集合的に指す。例えば、調製、精製、誘導、抗体の形成、ＴＡＨＯ結合オリゴペプチドの形成、ＴＡＨＯ結合有機分子の形成、投与、含有する組成物、疾患の治療等の記載は、本発明の各ポリペプチドに関している。 「ＴＡＨＯ４」はここで、「ヒトＣＤ７９ａ」とも呼ぶ。「ＴＡＨＯ５」はここで、「ヒトＣＤ７９ｂ」とも呼ぶ。「ＴＡＨＯ３９」はここで、「ｃｙｎｏＣＤ７９ａ」又は「カニクイザルＣＤ７９ａ」とも呼ぶ。「ＴＡＨＯ４０」はここで、「ｃｙｎｏＣＤ７９ｂ」又は「カニクイザルＣＤ７９ｂ」とも呼ぶ。「カニクイザル」はここで、「ｃｙｎｏ」とも呼ぶ。] 図１ 図１１ 図１６ 図１７ 図１８ 図１９ 図２０ 図２２ 図３ 図３３Ａ
[0067] 特に明記しない限り、本明細書において用いられる「ＣＤ７９ｂ」なる用語は、霊長類(例えばヒト、カニクイザル(ｃｙｎｏ))及び齧歯動物(例えばマウス及びラット)のような哺乳動物を含む任意の脊椎動物供与源からの任意の天然のＣＤ７９ｂに関する。また、ＣＤ７９ｂは、本明細書中で「ＰＲＯ３６２４９」(配列番号：２)と称され、本明細書中で「ＤＮＡ２２５７８６」としても称されるヌクレオチド配列(配列番号：１)によってコードされる。また、カニクイザルＣＤ７９ｂは、本明細書中で「ｃｙｎｏＣＤ７９ｂ」又は「ＰＲＯ２８３６２７」(配列番号：２３９)と称され、本明細書中で「ＤＮＡ５４８４５５」としても称されるヌクレオチド配列(配列番号：２３８)によってコードされる。「ＣＤ７９ｂ」なる用語は、「完全長」、プロセシングされていないＣＤ７９ｂ、並びに細胞内のプロセシングから生じるＣＤ７９ｂのいずれかの形態を包含する。また、この用語は、ＣＤ７９ｂの天然に生じる変異体、例えばスプライス変異体、対立遺伝子変異体及びアイソフォームを包含する。本明細書において記述されるＣＤ７９ｂポリペプチドは、ヒト組織種ないしは他の供給源のような、様々な供与源から単離されてもよいし、又は組み換え法又は合成法によって調製されてもよい。「天然配列ＴＡＨＯポリペプチド」には、天然由来のＴＡＨＯポリペプチドに対応する同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドが含まれる。このような天然配列ＴＡＨＯポリペプチドは、自然から単離することもできるし、組換え又は合成手段により生成することもできる。「天然配列ＴＡＨＯポリペプチド」という用語には、特に、特定のＴＡＨＯポリペプチドの自然に生じる切断又は分泌形態(例えば、細胞外ドメイン配列)、自然に生じる変異形態(例えば、選択的にスプライシングされた形態)及びそのポリペプチドの自然に生じる対立遺伝子変異体が含まれる。本発明のある実施態様では、ここに開示される天然配列ＴＡＨＯポリペプチドは、添付図に示される完全長アミノ酸配列を含む成熟又は完全長天然配列ポリペプチドである。開始及び停止コドン（示されているならば）は、図において太字及び下線で示した。添付図に「Ｎ」で示した核酸残基は、任意の核酸残基である。しかし、添付図に開示したＴＡＨＯポリペプチドは、図面においてアミノ酸位置１としてここに表示されたメチオニン残基で始まるように示されているが、図面におけるアミノ酸位置１の上流又は下流に位置する他のメチオニン残基をＴＡＨＯポリペプチドの開始アミノ酸残基として用いることも考えられるし、可能でもある。]
[0068] ここで「Ｂ細胞表面上マーカー」又は「Ｂ細胞表面上抗原」とは、Ｂ細胞の表面上に発現する抗原であり、それを結合するアンタゴニスト、例えば限定するものではないが、天然に生じるＢ細胞抗原へのリガンドの結合をアンタゴナイズすることができるＢ細胞表面抗原ないしＢ細胞表面抗原の可溶型に対する抗体の標的となることができるものである。例示的Ｂ細胞表面上マーカーには、ＣＤ１０、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３７、ＣＤ４０、ＣＤ５３、ＣＤ７２、ＣＤ７３、ＣＤ７４、ＣＤｗ７５、ＣＤｗ７６、ＣＤ７７、ＣＤｗ７８、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤｗ８４、ＣＤ８５及びＣＤ８６白血球表面上マーカーが含まれる。(詳しくは、The Leukocyte Antigen Facts Book, 2nd Edition. 1997, Barclay等編集, Academic Press, Harcourt Brace & Co., New Yorkを参照)。他のＢ細胞表面上マーカーには、ＲＰ１０５、ＦｃＲＨ２、Ｂ細胞ＣＲ２、ＣＣＲ６、Ｐ２Ｘ５、ＨＬＡ-ＤＯＢ、ＣＸＣＲ５、ＦＣＥＲ２、ＢＲ３、ＢＡＦＦ、ＢＬｙＳ、Ｂｔｉｇ、ＮＡＧ１４、ＳＬＧＣ１６２７０、ＦｃＲＨ１、ＩＲＴＡ２、ＡＴＷＤ５７８、ＦｃＲＨ３、ＩＲＴＡ１、ＦｃＲＨ６、ＢＣＭＡ、及び２３９２８７などがある。特に対象とするＢ細胞表面上マーカーは、哺乳動物の他の非Ｂ細胞組織と比較してＢ細胞上に主にに発現しており、Ｂ細胞前駆細胞及び成熟Ｂ細胞の両方の細胞上に発現していてもよい。]
[0069] ＴＡＨＯポリペプチド「細胞外ドメイン」又は「ＥＣＤ」は、膜貫通及び細胞質ドメインを実質的に有しないＴＡＨＯポリペプチドの形態を意味する。通常、ＴＡＨＯポリペプチドＥＣＤは、それらの膜貫通及び／又は細胞質ドメインを１％未満、好ましくはそのようなドメインを０．５％未満しか持たない。本発明のＴＡＨＯポリペプチドについて同定された任意の膜貫通ドメインは、疎水性ドメインのその型を同定するために当該分野において日常的に使用される基準に従い同定されることが理解されるであろう。膜貫通ドメインの厳密な境界は変わり得るが、最初に同定されたドメインの何れかの末端から約５アミノ酸を越えない可能性が高い。場合によっては、従って、ＴＡＨＯポリペプチドの細胞外ドメインは、実施例又は明細書で同定されるように膜貫通ドメイン／細胞外ドメインの境界の何れかの側から約５を越えないアミノ酸を含んでもよく、シグナルペプチドを伴う又は伴わない、それらのポリペプチド及びそれらをコードする核酸は、本発明で考慮される。]
[0070] ここに開示する種々のＴＡＨＯポリペプチドの「シグナルペプチド」のおおよその位置は、本明細書及び／又は添付図に示されうる。しかし、シグナルペプチドのＣ末端境界は変化しうるが、ここで最初に定義したようにシグナルペプチドＣ末端境界の何れかの側で約５アミノ酸未満である可能性が最も高く、シグナルペプチドのＣ末端境界は、そのような型のアミノ酸配列成分を同定するのに日常的に使用される基準に従って同定しうることに留意される（例えば、Nielsen等, Prot. Eng.10: 1-6 (1997)及びvon Heinje等, Nucl. Acids. Res. 14: 4683-4690 (1986)）。更に、幾つかの場合には、分泌ポリペプチドからのシグナル配列の切断は完全に均一ではなく、一つ以上の分泌種をもたらすことも認められる。シグナルペプチドがここに同定されるシグナルペプチドのＣ末端境界の何れかの側の約５アミノ酸未満内で切断されるこれらの成熟ポリペプチド、及びそれらをコードするポリヌクレオチドは、本発明で考慮される。
「ＴＡＨＯポリペプチド変異体」とはＴＡＨＯポリペプチド、好ましくは、ここに開示するような完全長天然配列ＴＡＨＯポリペプチド配列、ここで開示するようなシグナルペプチドを欠くＴＡＨＯポリペプチド配列、ここに開示するようなシグナルペプチドを有する又は有しないＴＡＨＯポリペプチドの細胞外ドメイン又はここに開示する完全長ＴＡＨＯポリペプチド配列の任意の他の断片（例えば、完全長ＴＡＨＯポリペプチドの完全なコード配列の一部のみを示す核酸によってコードされるもの）と少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性を有するここで定義するような活性なＴＡＨＯポリペプチドを意味する。このようなＴＡＨＯポリペプチド変異体には、例えば、完全長天然アミノ酸配列のＮ末端又はＣ末端において一又は複数のアミノ酸残基が付加、もしくは欠失されたＴＡＨＯポリペプチドが含まれる。通常、ＴＡＨＯポリペプチド変異体は、ここに開示する完全長天然配列ＴＡＨＯポリペプチド配列、ここに開示するシグナルペプチドを欠くＴＡＨＯポリペプチド配列、シグナルペプチドを有する又は有しないここに開示するＴＡＨＯポリペプチドの細胞外ドメイン、又はここに開示する完全長ＴＡＨＯポリペプチド配列の任意の具体的に定義した他の断片に対して、少なくとも約８０％のアミノ酸配列同一性、あるいは少なくとも約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％のアミノ酸配列同一性を有している。通常、ＴＡＨＯ変異体ポリペプチドは、少なくとも約１０アミノ酸長、あるいは少なくとも約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００アミノ酸長、又はそれ以上である。場合によっては、ＴＡＨＯ変異体ポリペプチドは、天然ＴＡＨＯポリペプチド配列に比較して一つ以下の保存的アミノ酸置換、あるいは天然ＴＡＨＯポリペプチド配列に比較して２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０以下の同類アミノ酸置換を有するにすぎない。]
[0071] ここで同定したＴＡＨＯポリペプチド配列に関する「パーセント(％)アミノ酸配列同一性」とは、配列を整列させ、最大のパーセント配列同一性を得るために必要ならば間隙を導入し、如何なる保存的置換も配列同一性の一部と考えないとした後の、特定のＴＡＨＯポリペプチド配列のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセントとして定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的のためのアラインメントは、当業者の技量の範囲にある種々の方法、例えばＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ-２、ＡＬＩＧＮ、又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウエアのような公に入手可能なコンピュータソフトウエアを使用することにより達成可能である。当業者であれば、比較される配列の完全長に対して最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメータを決定することができる。しかし、ここでの目的のためには、％アミノ酸配列同一性値は、ＡＬＩＧＮ-２プログラム用の完全なソースコードが下記の表１に提供されている配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ-２を使用することによって得られる。ＡＬＩＧＮ-２配列比較コンピュータプログラムはジェネンテック社によって作成され、下記の表１に示したソースコードは米国著作権庁,ワシントンD.C., 20559に使用者用書類とともに提出され、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７で登録されている。ＡＬＩＧＮ-２プログラムはジェネンテック社、サウスサンフランシスコ,カリフォルニアから公的に入手可能であり、下記の表１に提供されたソースコードからコンパイルしてもよい。ＡＬＩＧＮ-２プログラムは、ＵＮＩＸ（登録商標）オペレーティングシステム、好ましくはデジタルＵＮＩＸ（登録商標）Ｖ４．０Ｄでの使用のためにコンパイルされる。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ-２プログラムによって設定され変動しない。
アミノ酸配列比較にＡＬＩＧＮ-２が用いられる状況では、与えられたアミノ酸配列Ａの、与えられたアミノ酸配列Ｂへの、それとの、又はそれに対する％アミノ酸配列同一性(あるいは、与えられたアミノ酸配列Ｂへの、それとの、又はそれに対する或る程度の％アミノ酸配列同一性を持つ又は含む与えられたアミノ酸配列Ａと言うこともできる)は次のように計算される：
分率Ｘ／Ｙの１００倍
ここで、Ｘは配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ-２のＡ及びＢのプログラムアラインメントによって同一であると一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、ＹはＢの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと異なる場合、ＡのＢに対する％アミノ酸配列同一性は、ＢのＡに対する％アミノ酸配列同一性とは異なると認識されるであろう。％アミノ酸配列同一性の計算の例として、表２及び３は、「比較タンパク質」と称されるアミノ酸配列の「ＴＡＨＯ」と称されるアミノ酸配列に対する％アミノ酸配列同一性の計算方法を示し、ここで「ＴＡＨＯ」は対象の仮想ＴＡＨＯポリペプチドのアミノ酸配列を表し、「比較タンパク質」は対象の「ＴＡＨＯ」ポリペプチドと比較され、これに対するポリペプチドのアミノ酸配列を表し、「Ｘ」、「Ｙ」及び「Ｚ」は、それぞれ異なる仮定アミノ酸残基を表す。特に断らない限りは、ここで使用される全ての％アミノ酸配列同一性値は、ＡＬＩＧＮ-２コンピュータプログラムを用いて直ぐ上の段落に記載されるようにして得られる。]
[0072] 「ＴＡＨＯ変異体ポリヌクレオチド」又は「ＴＡＨＯ変異体核酸配列」とは、ここで定義されるように、ＴＡＨＯポリペプチド、好ましくは活性ＴＡＨＯポリペプチドをコードし、ここに開示する完全長天然配列ＴＡＨＯポリペプチド配列、ここに開示するシグナルペプチドを欠いた完全長天然配列ＴＡＨＯポリペプチド配列、シグナルペプチドを有する又は有しないここに開示するＴＡＨＯポリペプチドの細胞外ドメイン、又はここに開示する完全長ＴＡＨＯポリペプチド配列の他の任意の断片をコードする核酸配列（完全長ＴＡＨＯポリペプチドの完全なコード化配列の一部分のみを表す核酸によってコードされた）と、少なくとも約８０％の核酸配列同一性を有する核酸分子を意味する。通常、ＴＡＨＯ変異体ポリヌクレオチドは、ここに開示する完全長天然配列ＴＡＨＯポリペプチド配列、ここに開示するシグナルペプチドを欠く完全長天然配列ＴＡＨＯポリペプチド配列、シグナルペプチドを有する又は有しないここに開示するＴＡＨＯポリペプチドの細胞外ドメイン、又はここに開示する完全長ＴＡＨＯポリペプチド配列の任意の他の断片をコードする核酸配列と、少なくとも約８０％の核酸配列同一性、あるいは少なくとも約８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の核酸配列同一性を有している。変異体は、天然ヌクレオチド配列を含まない。
通常、ＴＡＨＯ変異体ポリヌクレオチドは、少なくとも約５ヌクレオチド長、あるいは少なくとも約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０、又は１０００ヌクレオチド長であり、この文脈の「約」という用語は、表示ヌクレオチド配列長にその表示長の１０％を加えるか又は減じたものを意味する。]
[0073] ここで同定されるＴＡＨＯコード化核酸配列に対する「パーセント(％)核酸配列同一性」は、配列を整列させ、最大のパーセント配列同一性を得るために必要ならば間隙を導入し、対象のＴＡＨＯ核酸配列のヌクレオチドと同一である候補配列中のヌクレオチドのパーセントとして定義される。パーセント核酸配列同一性を決定する目的のためのアラインメントは、当業者の知る範囲にある種々の方法、例えばＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ-２、ＡＬＩＧＮ又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウエアのような公に入手可能なコンピュータソフトウエアを使用することにより達成可能である。ここでの目的のためには、％核酸配列同一性値は、ＡＬＩＧＮ-２プログラム用の完全なソースコードが下記の表１に提供されている配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ-２を使用することによって得られる。ＡＬＩＧＮ-２配列比較コンピュータプログラムはジェネンテック社によって作成され、下記の表１に示したソースコードは米国著作権庁,ワシントンD.C.，20559に使用者用書類とともに提出され、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７の下で登録されている。ＡＬＩＧＮ-２プログラムはジェネンテック社、サウスサンフランシスコ,カリフォルニアから公的に入手可能であり、下記の表１に提供されたソースコードからコンパイルしてもよい。ＡＬＩＧＮ-２プログラムは、ＵＮＩＸ（登録商標）オペレーティングシステム、好ましくはデジタルＵＮＩＸ（登録商標）Ｖ４．０Ｄでの使用のためにコンパイルされる。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ-２プログラムによって設定され変動しない。
核酸配列比較にＡＬＩＧＮ-２が用いられる状況では、与えられた核酸配列Ｃの、与えられた核酸配列Ｄとの、又はそれに対する％核酸配列同一性（あるいは、与えられた核酸配列Ｄと、又はそれに対して或る程度の％核酸配列同一性を持つ又は含む与えられた核酸配列Ｃと言うこともできる）は次のように計算される：
分率Ｗ／Ｚの１００倍
ここで、Ｗは配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ-２のＣ及びＤのアラインメントによって同一であると一致したスコアのヌクレオチドの数であり、ＺはＤの全ヌクレオチド数である。核酸配列Ｃの長さが核酸配列Ｄの長さと異なる場合、ＣのＤに対する％核酸配列同一性は、ＤのＣに対する％核酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。％核酸配列同一性の計算の例として、「ＴＡＨＯ-ＤＮＡ」が対象となる仮説的ＴＡＨＯコード化核酸配列を表し、「比較ＤＮＡ」が対象となる「ＴＡＨＯ-ＤＮＡ」核酸分子が比較されている核酸配列を表し、そして「Ｎ」、「Ｌ」及び「Ｖ」の各々が異なった仮想ヌクレオチドを表していて、表４及び５が「比較ＤＮＡ」と称される核酸配列の「ＴＡＨＯ-ＤＮＡ」と称される核酸配列に対する％核酸配列同一性の計算方法を示す。特に断らない限りは、ここでの全ての％核酸配列同一性値は、直ぐ上のパラグラフに示したようにＡＬＩＧＮ-２コンピュータプログラムを用いて得られる。]
[0074] 他の実施態様では、ＴＡＨＯ変異体ポリヌクレオチドとは、ＴＡＨＯポリペプチドをコードする核酸分子であり、好ましくはストリンジェントなハイブリダイゼーション及び洗浄条件下で、ここに記載の完全長ＴＡＨＯポリペプチドをコードするヌクレオチド配列とハイブリダイゼーションすることができる。ＴＡＨＯ変異体ポリペプチドは、ＴＡＨＯ変異体ポリヌクレオチドによってコードされているものであり得る。
ＴＡＨＯポリペプチドをコードする核酸に関して使用される場合の「完全長コード領域」という用語は、（添付図において開始及び停止コドンの間でしばしば示される）本発明の完全長ＴＡＨＯポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を意味する。ＡＴＣＣ寄託核酸に関して使用される場合の「完全長コード領域」という用語は、ＡＴＣＣに寄託されたベクター中に挿入されているｃＤＮＡのＴＡＨＯポリペプチドコード部分を意味する（添付図において開始及び停止コドンの間にしばしば示される。（開始コドンと停止コドンを太字及び下線で示す））。]
[0075] ここに開示される種々のＴＡＨＯポリペプチドを記載するために使用される「単離」とは、自然環境の成分から同定され及び分離及び／又は回収されたポリペプチドを意味する。その自然環境の汚染成分とは、そのポリペプチドの診断又は治療への使用を典型的には妨害する物質であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質様又は非タンパク質様溶質が含まれる。好ましい実施態様では、ポリペプチドは、(１)スピニングカップシークエネーターを使用することにより、少なくとも１５残基のＮ末端あるいは内部アミノ酸配列を得るのに充分なほど、あるいは、(２)クーマシーブルーあるいは好ましくは銀染色を用いた非還元あるいは還元条件下でＳＤＳ-ＰＡＧＥにより均一になるまで精製される。単離されたポリペプチドには、ＴＡＨＯポリペプチドの自然環境の少なくとも一つの成分が存在しないため、組換え細胞内のインサイツのポリペプチドが含まれる。しかしながら、通常は、単離されたポリペプチドは少なくとも一つの精製工程により調製される。
「単離された」ＴＡＨＯポリペプチドをコードする核酸又は他のポリペプチドコード化核酸は、同定され、ポリペプチドをコードする核酸の天然源に通常付随している少なくとも一つの汚染核酸分子から分離された核酸分子である。単離されたポリペプチドをコードする核酸分子は、天然に見出される形態あるいは設定以外のものである。故に、単離されたポリペプチドをコードする核酸分子は、天然の細胞中に存在する特異的なポリペプチドをコードする核酸分子とは区別される。しかし、ポリペプチドをコードする単離された核酸分子には、例えば、核酸分子が天然細胞のものとは異なった染色体位置にあるポリペプチドを通常は発現する細胞に含まれるポリペプチドをコードする核酸分子が含まれる。]
[0076] 「コントロール配列」という用語は、特定の宿主生物において作用可能に結合したコード配列を発現するために必要なＤＮＡ配列を指す。例えば原核生物に好適なコントロール配列は、プロモーター、場合によってはオペレータ配列と、リボソーム結合部位を含む。真核生物の細胞は、プロモーター、ポリアデニル化シグナル及びエンハンサーを利用することが知られている。
核酸は、他の核酸配列と機能的な関係にあるときに「作用可能に結合し」ている。例えば、プレ配列あるいは分泌リーダーのＤＮＡは、ポリペプチドの分泌に参画するプレタンパク質として発現されているなら、そのポリペプチドのＤＮＡに作用可能に結合している；プロモーター又はエンハンサーは、配列の転写に影響を及ぼすならば、コード配列に作用可能に結合している；又はリボソーム結合部位は、もしそれが翻訳を容易にするような位置にあるなら、コード配列と作用可能に結合している。一般的に、「作用可能に結合している」とは、結合したＤＮＡ配列が近接しており、分泌リーダーの場合には近接していて読みフェーズにあることを意味する。しかし、エンハンサーは必ずしも近接している必要はない。結合は簡便な制限部位でのライゲーションにより達成される。そのような部位が存在しない場合は、従来の手法に従って、合成オリゴヌクレオチドアダプターあるいはリンカーが使用される。]
[0077] ハイブリダイゼーション反応の「ストリンジェンシー」は、当業者によって容易に決定され、一般的にプローブ長、洗浄温度、及び塩濃度に依存する経験的な計算である。一般に、プローブが長くなると適切なアニーリングに必要な温度が高くなり、プローブが短くなるとそれに必要な温度は低くなる。ハイブリダイゼーションは、一般的に、相補鎖がその融点より低い環境に存在する場合に、変性ＤＮＡの再アニールする能力に依存する。プローブとハイブリダイゼーション配列の間で所望される相同性の程度が高くなればなるほど、用いることができる相対温度が高くなる。その結果、より高い相対温度は、反応条件をよりストリンジェントにすることになり、低い温度はストリンジェントを低下させることになる。ハイブリダイゼーション反応のストリンジェンシーの更なる詳細及び説明については、Ausubel等, Current Protocols in Molecular Biology（Wiley Interscience Publishers, 1995）を参照のこと。
ここで定義される「ストリンジェント条件」又は「高度のストリンジェンシー条件」は、（１）洗浄に低イオン強度及び高温度を用いる、例えば、５０℃で、０．０１５Ｍの塩化ナトリウム／０．００１５Ｍのクエン酸ナトリウム／０．１％のドデシル硫酸ナトリウム；（２）ハイブリダイゼーション中にホルムアミド等の変性剤を用いる、例えば、４２℃で、５０％（ｖ／ｖ）ホルムアミドと０．１％ウシ血清アルブミン／０．１％フィコール／０．１％のポリビニルピロリドン／５０ｍＭのｐＨ６．５のリン酸ナトリウムバッファー、及び７５０ｍＭの塩化ナトリウム、７５ｍＭクエン酸ナトリウム；又は（３）４２℃で、５０％ホルムアミド、５×ＳＳＣ（０．７５ＭのＮａＣｌ、０．０７５Ｍのクエン酸ナトリウム）、５０ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ６．８）、０．１％のピロリン酸ナトリウム、５×デンハード液、超音波処理サケ精子ＤＮＡ（５０μｇ／ｍｌ）、０．１％ＳＤＳ、及び１０％の硫酸デキストラン溶液中で終夜ハイブリダイゼーション、４２℃で、０．２×ＳＳＣ（塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム）中にて１０分間の洗浄、ついで５５℃で、ＥＤＴＡを含む０．１×ＳＳＣからなる１０分間高ストリンジェンシー洗浄を用いるものによって同定される。
「中程度のストリンジェント条件」は、Sambrook等, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (New York: Cold Spring Harbor Press, 1989)に記載されているように同定され、上記のストリンジェントより低い洗浄溶液及びハイブリダイゼーション条件（例えば、温度、イオン強度及び％ＳＤＳ）の使用を含む。中程度のストリンジェント条件は、２０％ホルムアミド、５×ＳＳＣ（１５０ｍＭのＮａＣｌ、１５ｍＭのクエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．６）、５×デンハード液、１０％硫酸デキストラン、及び２０ｍｇ／ｍｌの変性剪断サケ精子ＤＮＡを含む溶液中にて３７℃での終夜インキュベーション、次いで１×ＳＳＣ中にて約３７−５０℃でのフィルターの洗浄といった条件である。当業者であれば、プローブ長などの因子に適合させる必要に応じて、どのようにして温度、イオン強度等を調節するかを認識する。]
[0078] 「エピトープタグ」なる用語は、ここで用いられるときは、「タグポリペプチド」と融合したＴＡＨＯポリペプチド又は抗ＴＡＨＯ抗体を含んでなるキメラポリペプチドを意味する。タグポリペプチドは、その抗体が産生され得るエピトープを提供するのに十分な残基を有し、その長さは融合するポリペプチドの活性を阻害しないよう充分に短い。また、タグポリペプチドは、好ましくは抗体が他のエピトープと実質的に交差反応をしないようにかなり独特である。適切なタグポリペプチドは、一般に、少なくとも６のアミノ酸残基、通常は約８〜５０のアミノ酸残基(好ましくは、約１０〜２０の残基)を有する。
ここでの目的に対する「活性な」又は「活性」とは、天然又は天然に生じるＴＡＨＯの生物学的及び／又は免疫学的活性を保持するＴＡＨＯポリペプチドの形態を意味し、その中で、「生物学的」活性とは、天然又は天然発生ＴＡＨＯが保持する抗原性エピトープに対する抗体の生成を誘発する能力以外の、天然又は天然発生ＴＡＨＯによって引き起こされる生物機能（阻害又は刺激）を意味し、「免疫学的」活性とは、天然又は天然発生ＴＡＨＯが保持する抗原性エピトープに対する抗体の生成を誘発する能力を意味する。]
[0079] 「アンタゴニスト」なる用語は最も広い意味で用いられ、そしてここに開示した天然ＴＡＨＯポリペプチドの生物学的活性を部分的又は完全にブロック、阻害、又は中和する任意の分子が含まれる。同じように、「アゴニスト」という用語は最も広い意味で用いられ、ここに開示した天然ＴＡＨＯポリペプチドの生物学的活性を模倣する任意の分子が含まれる。適切なアゴニスト又はアンタゴニスト分子には、特にアゴニスト又はアンタゴニスト抗体又は抗体断片、断片、又は天然ＴＡＨＯポリペプチドのアミノ酸配列変異体、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、小有機分子等が含まれる。ＴＡＨＯポリペプチドのアゴニスト又はアンタゴニストを同定する方法は、ＴＡＨＯポリペプチドと候補アゴニスト又はアンタゴニスト分子を接触させ、そして通常はＴＡＨＯポリペプチドに関連している一又は複数の生物学的活性の検出可能な変化を測定することが含まれ得る。]
[0080] 「精製」とは、分子が少なくとも９５重量％又は含有される試料の少なくとも９８重量％の濃度で試料中に存在することを意味する。
「単離された」核酸分子は、例えば天然の環境に通常付随している少なくとも一の他の核酸分子から分離された核酸分子である。さらに、単離された核酸分子は、核酸分子を通常発現するが、その核酸分子がその天然の染色体位置と異なる染色体位置にあるか又は染色体外に存在する、細胞に含まれる核酸分子を含む。]
[0081] ここで使用される「ベクター」という用語は、それが結合している他の核酸を輸送することのできる核酸分子を意味するものである。一つのタイプのベクターは「プラスミド」であり、これは付加的なＤＮＡセグメントが結合されうる円形の二本鎖ＤＮＡループを意味する。他の型のベクターはファージベクターである。他の型のベクターはウイルスベクターであり、付加的なＤＮＡセグメントをウイルスゲノムへ結合させうる。所定のベクターは、それらが導入される宿主細胞内において自己複製することができる(例えば、細菌の複製開始点を有する細菌ベクターとエピソーム哺乳動物ベクター)。他のベクター(例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター)は、宿主細胞への導入時に宿主細胞のゲノム中に組み込まれ、宿主ゲノムと共に複製する。更に、所定のベクターは、それらが作用可能に結合している遺伝子の発現を指令し得る。このようなベクターはここでは「組換え発現ベクター」(又は単に「組み換えベクター」)と呼ぶ。一般に、組換えＤＮＡ技術で有用な発現ベクターはしばしばプラスミドの形をとる。本明細書では、プラスミドが最も広く使用されているベクターの形態であるので、「プラスミド」と「ベクター」を相互交換可能に使用する場合が多い。]
[0082] 「治療する」又は「治療」又は「緩和」とは、治療上の処置及び予防的療法又は防護的療法の双方を称し、その目的は、標的である病的症状又は疾患を防ぐか又は衰え（小さく）させることである。治療を必要とするものには、疾患に罹りやすいものと同時に疾患に既に罹っているもの、又は疾患が予防されるべきものを含む。本発明の方法に従って抗ＴＡＨＯ抗体、ＴＡＨＯ結合オリゴペプチド又はＴＡＨＯ結合有機分子の治療量を投与された後に、患者が次の一又は複数のものについて観察可能な及び／又は測定可能な減少又は消失を示したならば、被検体又は哺乳動物は、ＴＡＨＯポリペプチド発現癌に関して成功裏に「治療された」ことになる：癌細胞の数の減少、又は癌細胞の消失；腫瘍の大きさの減少；軟部組織及び骨への癌の広がりを含む、末梢器官への癌細胞の浸潤の阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）；腫瘍転移の阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）；腫瘍成長のある程度の阻害；及び／又は特定の癌に関連している一又は複数の症状のある程度の緩和；疾病率及び死亡率の減少、及び生命問題の質の改善。ある程度、抗ＴＡＨＯ抗体又はＴＡＨＯ結合オリゴペプチドは、生存癌細胞の成長を防ぐ及び／又は死滅させることができ、それは、細胞増殖抑制及び／又は細胞障害性であり得る。これらの兆候又は症状の低減は、また、患者が感じることができる。]
[0083] 疾患における成功裏の治療及び改善を評価することに関する上記のパラメーターは、医師にとってよく知られている日常的手法によって容易に測定が可能である。癌治療では、有効性は、例えば、病気の進行までの時間（ＴＴＰ）の算定及び／又は反応速度（ＲＲ）を確かめることによって測定できる。転移は、ステージング試験によって、骨のスキャン及び骨への広がりを確かめるためのカルシウムレベル及び他の酵素に関する試験によって確かめることができる。ＣＴスキャンは、また、領域の骨盤及びリンパ節への広がりを探索することで行うことができる。胸のＸ線、及び既知の方法による肝臓の酵素レベルの測定を、それぞれ肺及び肝臓への転移を探索するために用いる。疾患をモニタリングする他の常套的方法には、経直腸的超音波断層法（ＴＲＵＳ）及び経直腸的針生検（ＴＲＮＢ）が含まれる。
より局所的な癌である膀胱癌に関しては、疾患の進行を確かめる方法には、膀胱鏡検査による尿細胞評価、尿中に存在する血液のモニタリング、超音波断層撮影又は静脈性腎盂像、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）及び磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）による尿路上皮性路の視覚化が含まれる。遠隔転移の存在は、腹部のＣＴ、胸ｘ線、又は骨格の放射性核種イメージングによって評価することができる。]
[0084] 「慢性」投与とは、初期の治療効果（活性）を長期間にわたって維持するようにするために、急性態様とは異なり連続的な態様での薬剤の投与を意味する。「間欠」投与とは、中断無く連続的になされるのではなく、むしろ本質的に周期的になされる処理である。
「個体」は脊椎動物である。ある実施態様では、脊椎動物は哺乳動物である。哺乳動物には、限定するものではないが、家畜動物(ウシなど)、スポーツ用動物、愛玩動物(ネコ、イヌ及びウマ)、霊長類、マウス及びラットが含まれる。ある実施態様では、哺乳動物はヒトである。
癌の治療、症状の緩和又は診断のための「哺乳動物」とは、哺乳動物に分類される任意の動物を意味し、ヒト、家畜用及び農場用動物、動物園、スポーツ、又はペット動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウサギなどを含む。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
一又は複数の更なる治療薬と「組み合わせた」投与とは、同時（同時期）及び任意の順序での連続した投与を含む。]
[0085] ここで用いられる「担体」は、製薬的に許容されうる担体、賦形剤、又は安定化剤を含み、用いられる服用量及び濃度でそれらに曝露される細胞又は哺乳動物に対して非毒性である。生理学的に許容されうる担体は、水性ｐＨ緩衝溶液であることが多い。生理学的に許容されうる担体の例は、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸塩のバッファー；アスコルビン酸を含む酸化防止剤；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン；疎水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン又はリジン；グルコース、マンノース又はデキストランを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；マンニトール又はソルビトール等の糖アルコール；ナトリウム等の塩形成対イオン；及び／又は非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標)、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ(登録商標)を含む。
「固相」又は「固体支持体」とは、本発明の抗体、ＴＡＨＯ結合オリゴペプチド又はＴＡＨＯ結合有機分子が接着できる非水性マトリクスを意味する。ここに包含される固相の例は、部分的又は全体的にガラス（例えば、径の調整されたガラス）、ポリサッカリド（例えばアガロース）、ポリアクリルアミド、ポリスチレン、ポリビニルアルコール及びシリコーンで形成されたものを含む。或る実施態様では、前後関係に応じて、固相はアッセイ用プレートのウェル；その他では精製用カラム（例えばアフィニティクロマトグラフィーカラム）を含むことができる。また、この用語は、米国特許第４２７５１４９号に記載されたような別々の粒子の不連続な固相も含む。
「リポソーム」は、哺乳動物への薬物（例えばＴＡＨＯポリペプチド、それらに対する抗体又はＴＡＨＯ結合オリゴペプチド）輸送に有用な、脂質、リン脂質及び／又は界面活性剤を含む種々のタイプの小胞体である。リポソームの成分は、通常は細胞膜の脂質配向に類似した２層構造に配列される。]
[0086] ここで定義されている「小」分子又は「小」有機分子とは、約５００ダルトン未満の分子量である。
「薬学的製剤」なる用語は、活性成分の生物学的活性が有効となるような形態であり、製剤が投与される被検体に対して許容できない毒性がある付加的化合物を含まない調製物を指す。このような製剤は無菌でもよい。
「無菌の」製剤はすべての生きている微生物及びそれらの胞子を含まないで無菌である。]
[0087] ここに開示するポリペプチド、抗体、ＴＡＨＯ結合オリゴペプチド、ＴＡＨＯ結合有機分子、又はそのアゴニスト又はアンタゴニストの「有効量」とは、特に述べた目的を実施するために十分な量のことである。「有効量」は、述べられた目的に関連して、経験的及び常套的な形で決定することができる。]
[0088] 「治療的有効量」という用語は、患者又は哺乳動物の疾患又は疾病を「治療」するのに効果的な抗体、ポリペプチド、ＴＡＨＯ結合オリゴペプチド、ＴＡＨＯ結合有機分子又は他の薬剤の量を指す。癌の場合、治療的に有効量の薬は癌細胞の数を減じ；腫瘍の大きさを減じ；末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害（すなわち、ある程度まで減速、好ましくは停止）し；腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度まで減速及び好ましくは停止）し；腫瘍成長をある程度まで阻害し；及び／又は癌に関連する一又は複数の症状をある程度まで緩和する。「治療する」のここでの定義を参照せよ。薬が存在する癌細胞の成長を妨げ及び／又は死滅させる程度まで、それは、細胞分裂停止及び／又は細胞障害性であり得る。
抗ＴＡＨＯ抗体、ＴＡＨＯポリペプチド、ＴＡＨＯ結合オリゴペプチド又はＴＡＨＯ結合有機分子の「成長阻害量」は、細胞、特に腫瘍、例えば癌細胞の成長をインビトロ又はインビボで阻害できる量である。腫瘍性細胞成長の阻害の目的のための抗ＴＡＨＯ抗体、ＴＡＨＯポリペプチド、ＴＡＨＯ結合オリゴペプチド又はＴＡＨＯ結合有機分子の「成長阻害量」は、経験的及び常套的な形で決定することができる。]
[0089] 抗ＴＡＨＯ抗体、ＴＡＨＯポリペプチド、ＴＡＨＯ結合オリゴペプチド又はＴＡＨＯ結合有機分子の「細胞障害性量」は、細胞、特に腫瘍、例えば癌細胞をインビトロ又はインビボで破壊できる量である。腫瘍性細胞成長の阻害の目的のための抗ＴＡＨＯ抗体、ＴＡＨＯポリペプチド、ＴＡＨＯ結合オリゴペプチド又はＴＡＨＯ結合有機分子の「細胞障害性量」は、経験的及び常套的な形で決定することができる。
「抗体」という用語は最も広い意味において使用され、例えば、単一の抗ＴＡＨＯモノクローナル抗体(アゴニスト、アンタゴニスト、及び中和抗体を含む)、多エピトープ(polyepitopic)特異性を持つ抗ＴＡＨＯ抗体組成物、ポリクローナル抗体、一本鎖抗ＴＡＨＯ抗体、及び所望する生物学的又は免疫学的活性を示す限りは抗ＴＡＨＯ抗体の断片（下記を参照）を包含する。「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、ここでの抗体と相互に置き換え可能に用いられる。]
[0090] 「ＳＮ８」なる用語は、Biomeda (FosterCity, CA)、 BDbioscience (San Diego, CA) 又はAncell (Bayport, MN)などから商業的な供与源から購入した抗ヒトＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ５）モノクローナル抗体、Roswell Park Cancer Institute (Okazaki 等, Blood, 81(1): 84-95 (1993))から入手したハイブリドーマから得られるモノクローナル抗体又はRoswell Park Cancer Institute (Okazaki 等, Blood, 81(1): 84-95 (1993))から入手したハイブリドーマから得られる抗体を用いて生成したキメラ抗体（「ｃｈＳＮ８」とも呼ぶ）を指すためにここで使用される。
「１０Ｄ１０」なる用語は、２００６年７月１１日にＡＴＣＣにＰＴＡ−７７１５の抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）１０Ｄ１０（１０Ｄ１０．３）として寄託されたハイブリドーマから生成した抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）モノクローナル抗体又はＡＴＣＣにＰＴＡ−７７１５の抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）１０Ｄ１０（１０Ｄ１０．３）として寄託されたハイブリドーマから生成したキメラ抗体（ここで、「ｃｈ１０Ｄ１０」とも呼ばれる）を指すために使用される。
抗体を指す際に使用される「ｃｈ」はキメラ抗体を特異的に指すために使用される。
「抗カニクイザルＣＤ７９ｂ」又は「抗ｃｙｎｏＣＤ７９ｂ」はカニクイザルＣＤ７９ｂ（図８の配列番号：８）に結合する抗体を示すためにここで使用される（２００６年８月３日に出願された米国出願第１１／４６２３３６号に以前に記載される）。「抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ｃｈ１０Ｄ１０）」又は「抗ｃｙｎｏＣＤ７９ｂ（ＴＡＨＯ４０）（ｃｈ１０Ｄ１０））」又は「ｃｈ１０Ｄ１０」はカニクイザルＣＤ７９ｂ（図４３の配列番号：２３９）に結合するキメラ抗カニクイザルＣＤ７９ｂ抗体を示すためにここで使用される（２００６年８月３日に出願された米国出願第１１／４６２３３６号に以前に記載される）。抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ｃｈ１０Ｄ１０）又はｃｈ１０Ｄ１０は、配列番号４１（図２１）の軽鎖を含むキメラ抗カニクイザルＣＤ７９ｂ抗体である。抗カニクイザルＣＤ７９ｂ（ｃｈ１０Ｄ１０）又はｃｈ１０Ｄ１０は、配列番号４３（図２３）の重鎖を更に含むキメラ抗カニクイザルＣＤ７９ｂ抗体である。] 図２１ 図２３ 図８

权利要求:

請求項1
（ａ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列をコードするＤＮＡ分子；（ｂ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列をコードするＤＮＡ分子であって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｃ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸を有するポリペプチドの細胞外ドメインをコードするＤＮＡ分子であって、その関連するシグナルペプチドを伴うもの；（ｄ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸を有するポリペプチドの細胞外ドメインをコードするＤＮＡ分子であって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｅ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列；（ｆ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列の完全長コード領域；又は（ｇ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）の相補鎖に対し、少なくとも８０％の核酸配列同一性を持つヌクレオチド配列を有する、単離された核酸。
請求項2
（ａ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列；（ｂ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列であって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｃ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸を有するポリペプチドの細胞外ドメインをコードするヌクレオチド配列であって、その関連するシグナルペプチドを伴うもの；（ｄ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸を有するポリペプチドの細胞外ドメインをコードするヌクレオチド配列であって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｅ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列；（ｆ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列の完全長コード領域；又は（ｇ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）の相補鎖を有する単離された核酸。
請求項3
（ａ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列をコードする核酸；（ｂ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列をコードする核酸であって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｃ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸を有するポリペプチドの細胞外ドメインをコードする核酸であって、その関連するシグナルペプチドを伴うもの；（ｄ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸を有するポリペプチドの細胞外ドメインをコードする核酸であって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの、（ｅ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列；（ｆ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列の完全長コード領域；又は（ｇ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）の相補鎖にハイブリダイズする、単離された核酸。
請求項4
ストリンジェント条件下でハイブリダイゼーションが起こる、請求項３に記載の核酸。
請求項5
少なくとも約５ヌクレオチド長である、請求項３に記載の核酸。
請求項6
請求項１、２又は３の核酸を含む発現ベクター。
請求項7
前記核酸が、ベクターで形質転換した宿主細胞によって認識されるコントロール配列に対して作用可能に連結している、請求項６に記載の発現ベクター。
請求項8
請求項７に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
請求項9
ＣＨＯ細胞、大腸菌又は酵母細胞である、請求項８に記載の宿主細胞。
請求項10
ポリペプチドの生産方法において、前記ポリペプチドの発現に適した条件下で請求項８に記載の宿主細胞を培養し、細胞培養物から前記ポリペプチドを回収する方法。
請求項11
（ａ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド；（ｂ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドであって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｃ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドの細胞外ドメインであって、その関連するシグナルペプチドを伴うもの；（ｄ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドの細胞外ドメインであって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの、；（ｅ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド；又は（ｆ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列の完全長コード領域によってコードされるポリペプチドに対し、少なくとも８０％のアミノ酸配列同一性を持つ、単離されたポリペプチド。
請求項12
（ａ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列；（ｂ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｃ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチドを伴うもの；（ｄ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｅ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；又は（ｆ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列の完全長コード領域によってコードされるアミノ酸配列を有する単離されたポリペプチド。
請求項13
異種ポリペプチドに融合した請求項１１又は１２に記載のポリペプチドを含むキメラポリペプチド。
請求項14
前記異種ポリペプチドが、免疫グロブリンのエピトープタグ配列又はＦｃ領域である、請求項１３に記載のキメラポリペプチド。
請求項15
（ａ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド；（ｂ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるポリペプチドであって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｃ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドの細胞外ドメインであって、その関連するシグナルペプチドを伴うもの；（ｄ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドの細胞外ドメインであって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｅ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド；又は（ｆ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列の完全長コード領域によってコードされるポリペプチドに対し、少なくとも８０％のアミノ酸配列同一性を持つポリペプチドに結合する、単離された抗体。
請求項16
（ａ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列；（ｂ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチド配列を欠くもの；（ｃ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチド配列を伴うもの；（ｄ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチド配列を欠くもの；（ｅ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；又は（ｆ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列の完全長コード領域によってコードされるアミノ酸配列を有するポリペプチドに結合する、単離された抗体。
請求項17
モノクローナル抗体である、請求項１５、１６、３３４から３３８又は３３９から３４７に記載の抗体。
請求項18
抗体断片である、請求項１５、１６、３３４から３３８又は３３９から３４７に記載の抗体。
請求項19
キメラ抗体又はヒト化抗体である、請求項１５、１６、３３４から３３８又は３３９から３４７に記載の抗体。
請求項20
増殖抑制剤にコンジュゲートする、請求項１５、１６、３３４から３３８又は３３９から３４７に記載の抗体。
請求項21
細胞傷害剤にコンジュゲートする、請求項１５、１６、３３４から３３８又は３３９から３４７に記載の抗体。
請求項22
細胞傷害剤が、毒素、抗体、放射性同位元素及び核溶解性酵素からなる群より選択される、請求項２１に記載の抗体。
請求項23
細胞傷害剤が毒素である、請求項２１に記載の抗体。
請求項24
毒素が、メイタンシノイド、ドラスタチン誘導体及びカリケアマイシンからなる群より選択される、請求項２３に記載の抗体。
請求項25
毒素がメイタンシノイドである、請求項２３に記載の抗体。
請求項26
細菌中で生産される、請求項１５、１６、３３４から３３８又は３３９から３４７に記載の抗体。
請求項27
ＣＨＯ細胞中で生産される、請求項１５、１６、３３４から３３８又は３３９から３４７に記載の抗体。
請求項28
結合する細胞に死滅を誘発する、請求項１５、１６、３３４から３３８又は３３９から３４７に記載の抗体。
請求項29
検出可能に標識される、請求項１５、１６、３３４から３３８又は３３９から３４７に記載の抗体。
請求項30
請求項１５、１６、３３４から３３８又は３３９から３４７に記載の抗体をコードするヌクレオチド配列を有する、単離された核酸。
請求項31
ベクターで形質転換された宿主細胞によって認識されるコントロール配列に作用可能に連結している、請求項３０に記載の核酸を含む発現ベクター。
請求項32
請求項３１に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
請求項33
ＣＨＯ細胞、大腸菌又は酵母細胞である、請求項３２に記載の宿主細胞。
請求項34
請求項３２に記載の宿主細胞を、前記抗体の発現に適した条件下で培養し、細胞培養物から前記抗体を回収する、抗体生産方法。
請求項35
（ａ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド；（ｂ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドであって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｃ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドの細胞外ドメインであって、その関連するシグナルペプチドを伴うもの；（ｄ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドの細胞外ドメインであって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｅ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド；又は（ｆ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列の完全長コード領域によってコードされるポリペプチドに対し、少なくとも８０％のアミノ酸配列同一性を有するポリペプチドに結合する、単離されたオリゴペプチド。
請求項36
（ａ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列；（ｂ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチド配列を欠くもの；（ｃ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチド配列を伴うもの；（ｄ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチド配列を欠くもの；（ｅ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；又は（ｆ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列の完全長コード領域によってコードされるアミノ酸配列を有するポリペプチドに結合する、単離されたオリゴペプチド。
請求項37
増殖抑制剤にコンジュゲートする、請求項３５又は３６に記載のオリゴペプチド。
請求項38
細胞傷害剤にコンジュゲートする、請求項３５又は３６に記載のオリゴペプチド。
請求項39
細胞傷害剤が、毒素、抗体、放射性同位元素及び核溶解性酵素からなる群より選択される、請求項３８に記載のオリゴペプチド。
請求項40
細胞傷害剤が毒素である、請求項３８に記載のオリゴペプチド。
請求項41
毒素が、メイタンシノイド、ドラスタチン誘導体及びカリケアマイシンからなる群より選択される、請求項４０に記載のオリゴペプチド。
請求項42
毒素がメイタンシノイドである、請求項４０に記載のオリゴペプチド。
請求項43
結合する細胞に死滅を誘発する、請求項３５又は３６に記載のオリゴペプチド。
請求項44
検出可能に標識される、請求項３５又は３６に記載のオリゴペプチド。
請求項45
（ａ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド；（ｂ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドであって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｃ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドの細胞外ドメインであって、その関連するシグナルペプチドを伴うもの；（ｄ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドの細胞外ドメインであって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｅ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド；又は（ｆ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列の完全長コード領域によってコードされるポリペプチドに対し、少なくとも８０％のアミノ酸配列同一性を有するポリペプチドに結合するＴＡＨＯ結合有機分子。
請求項46
（ａ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列；（ｂ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチド配列を欠くもの；（ｃ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチド配列を伴うもの；（ｄ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチド配列を欠くもの；（ｅ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；又は（ｆ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列の完全長コード領域によってコードされるアミノ酸配列を有するポリペプチドに結合する請求項４５に記載の有機分子。
請求項47
増殖抑制剤にコンジュゲートする、請求項４５又は４６に記載の有機分子。
請求項48
細胞傷害剤にコンジュゲートする、請求項４５又は４６に記載の有機分子。
請求項49
細胞傷害剤が、毒素、抗体、放射性同位元素及び核溶解性酵素からなる群より選択される、請求項４８に記載の有機分子。
請求項50
細胞傷害剤が毒素である、請求項４８に記載の有機分子。
請求項51
毒素が、メイタンシノイド、ドラスタチン誘導体及びカリケアマイシンからなる群より選択される、請求項５０に記載の有機分子。
請求項52
毒素がメイタンシノイドである、請求項５０に記載の有機分子。
請求項53
結合する細胞に死滅を誘発する、請求項４５又は４６に記載の有機分子。
請求項54
検出可能に標識される、請求項４５又は４６に記載の有機分子。
請求項55
（ａ）請求項１１に記載のポリペプチド；（ｂ）請求項１２に記載のポリペプチド；（ｃ）請求項１５に記載の抗体；（ｄ）請求項１６に記載の抗体；（ｅ）請求項３３２に記載の抗体；（ｆ）請求項３３３に記載の抗体；（ｇ）請求項３３４に記載の抗体；（ｈ）請求項３３５に記載の抗体；（ｉ）請求項３３６に記載の抗体；（ｊ）請求項３５に記載のオリゴペプチド；（ｋ）請求項３６に記載のオリゴペプチド；（ｌ）請求項４５に記載のＴＡＨＯ結合有機分子；又は（ｍ）請求項４６に記載のＴＡＨＯ結合有機分子を担体と組み合わせて含む組成物。
請求項56
前記担体は製薬的に許容可能な担体である、請求項５５に記載の組成物。
請求項57
（ａ）容器：及び（ｂ）前記容器中に収容される請求項５５に記載の組成物を含む生産品。
請求項58
前記組成物が癌の治療又は診断的検出に使用できることを記載した、前記容器に貼付されたラベル、又は前記容器内に含まれるパッケージ挿入物を更に含む、請求項５７に記載の生産品。
請求項59
（ａ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド；（ｂ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドであって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｃ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドの細胞外ドメインであって、その関連するシグナルペプチドを伴うもの；（ｄ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドの細胞外ドメインであって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｅ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド；又は（ｆ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列の完全長コード領域によってコードされるポリペプチドに対し、少なくとも８０％のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質を発現する細胞の、増殖を阻害する方法であって、前記細胞を、前記タンパク質に結合する抗体、オリゴペプチド又は有機分子に接触させ、前記抗体、オリゴペプチド又は有機分子の、前記タンパク質に対する結合により、前記細胞の増殖を阻害する方法。
請求項60
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項５９に記載の方法。
請求項61
前記抗体が抗体断片である、請求項５９に記載の方法。
請求項62
前記抗体がキメラ抗体又はヒト化抗体である、請求項５９に記載の方法。
請求項63
前記抗体が配列番号１１の核酸配列によってコードされる重鎖及び配列番号９の核酸配列によってコードされる軽鎖を含む単離された抗体である、請求項５９に記載の方法。
請求項64
前記抗体が配列番号３４の核酸配列によってコードされる重鎖及び配列番号３２の核酸配列によってコードされる軽鎖を含む単離された抗体である、請求項５９に記載の方法。
請求項65
前記抗体が配列番号４２の核酸配列によってコードされる重鎖及び配列番号４０の核酸配列によってコードされる軽鎖を含む単離された抗体である、請求項５９に記載の方法。
請求項66
前記抗体が表２４に記載の任意のＡＴＣＣ受託番号の下に寄託された単離された抗体である、請求項５９に記載の方法。
請求項67
前記抗体が配列番号１６及び配列番号１７のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列に結合する、請求項５９に記載の方法。
請求項68
前記細胞傷害剤が、毒素、抗体、放射性同位元素及び核溶解性酵素からなる群より選択される、請求項５９に記載の方法。
請求項69
細胞傷害剤が毒素である、請求項５９に記載の方法。
請求項70
毒素が、メイタンシノイド、ドラスタチン誘導体及びカリケアマイシンからなる群より選択される、請求項６６に記載の方法。
請求項71
毒素がメイタンシノイドである、請求項６０に記載の方法。
請求項72
前記抗体が細菌中で生産される、請求項５９に記載の方法。
請求項73
前記抗体がＣＨＯ細胞中で生産される、請求項５９に記載の方法。
請求項74
前記細胞が造血細胞である、請求項５９に記載の方法。
請求項75
前記造血細胞が、リンパ球、白血球、血小板、赤血球及びナチュラルキラー細胞からなる群より選択される、請求項７４に記載の方法。
請求項76
前記リンパ球がＢ細胞又はＴ細胞である、請求項７５に記載の方法。
請求項77
前記リンパ球が癌細胞である、請求項７５に記載の方法。
請求項78
前記癌細胞を、更に放射線治療又は化学療法剤に曝す、請求項７７に記載の方法。
請求項79
前記癌細胞が、リンパ腫細胞、骨髄腫細胞及び白血病細胞かなる群より選択される、請求項７７に記載の方法。
請求項80
前記タンパク質が、非造血細胞より造血細胞に多く発現する、請求項７５に記載の方法。
請求項81
前記細胞の死滅を誘発する、請求項５９に記載の方法。
請求項82
前記タンパク質が、（ａ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列；（ｂ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチド配列を欠くもの；（ｃ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチド配列を伴うもの；（ｄ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチド配列を欠くもの；（ｅ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；又は（ｆ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列の完全長コード領域によってコードされるアミノ酸配列を有する、請求項５９に記載の方法。
請求項83
（ａ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド；（ｂ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドであって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｃ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドの細胞外ドメインであって、その関連するシグナルペプチドを伴うもの；（ｄ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドの細胞外ドメインであって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｅ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド；又は（ｆ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列の完全長コード領域によってコードされるポリペプチドに対し、少なくとも８０％のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質を発現する細胞を含む癌性腫瘍を持つ哺乳動物の治療法であて、前記哺乳動物に対し、前記タンパク質に結合する抗体、オリゴペプチド又は有機分子の治療的有効量を投与することにより、前記哺乳動物を効果的に治療する方法。
請求項84
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項８３に記載の方法。
請求項85
前記抗体が抗体断片である、請求項８３に記載の方法。
請求項86
前記抗体がキメラ抗体又はヒト化抗体である、請求項８３に記載の方法。
請求項87
前記抗体が配列番号１１の核酸配列によってコードされる重鎖及び配列番号９の核酸配列によってコードされる軽鎖を含む単離された抗体である、請求項８３に記載の方法。
請求項88
前記抗体が配列番号３４の核酸配列によってコードされる重鎖及び配列番号３２の核酸配列によってコードされる軽鎖を含む単離された抗体である、請求項８３に記載の方法。
請求項89
前記抗体が配列番号４２の核酸配列によってコードされる重鎖及び配列番号４０の核酸配列によってコードされる軽鎖を含む単離された抗体である、請求項８３に記載の方法。
請求項90
前記抗体が表２４に記載の任意のＡＴＣＣ受託番号の下に寄託された単離された抗体である、請求項８３に記載の方法。
請求項91
前記抗体が配列番号１６及び配列番号１７のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列に結合する、請求項８３に記載の方法。
請求項92
前記細胞傷害剤が、毒素、抗体、放射性同位元素及び核溶解性酵素からなる群より選択される、請求項８３に記載の方法。
請求項93
細胞傷害剤が毒素である、請求項８３に記載の方法。
請求項94
毒素が、メイタンシノイド、ドラスタチン誘導体及びカリケアマイシンからなる群より選択される、請求項９３に記載の方法。
請求項95
毒素がメイタンシノイドである、請求項９３に記載の方法。
請求項96
前記抗体が細菌中で生産される、請求項８３に記載の方法。
請求項97
前記抗体がＣＨＯ細胞中で生産される、請求項８３に記載の方法。
請求項98
前記腫瘍を、更に放射線治療又は化学療法剤に曝す、請求項８３に記載の方法。
請求項99
前記腫瘍が、リンパ腫、白血病、又は骨髄腫である、請求項８３に記載の方法。
請求項100
前記タンパク質が、前記腫瘍の非造血細胞より造血細胞に多く発現する、請求項８０に記載の方法。
請求項101
前記タンパク質が、前記腫瘍の正常造血細胞より前記腫瘍の癌性造血細胞に多く発現する、請求項１００に記載の方法。
請求項102
前記タンパク質が、（ａ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列；（ｂ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチド配列を欠くもの；（ｃ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるポリペプチド細胞外ドメインのアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチド配列を伴うもの；（ｄ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるポリペプチド細胞外ドメインのアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチド配列を欠くもの；（ｅ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；又は（ｆ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の完全長コード領域によってコードされるアミノ酸配列を有する、請求項８３に記載の方法。
請求項103
タンパク質を有すると思われる試料中における前記タンパク質の存在を決定する方法であって、前記タンパク質が：（ａ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド；（ｂ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドであって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｃ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドの細胞外ドメインであって、その関連するシグナルペプチドを伴うもの；（ｄ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドの細胞外ドメインであって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｅ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド；又は（ｆ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列の完全長コード領域によってコードされるポリペプチドに対して少なくとも８０％のアミノ酸配列同一性を有し、前記タンパク質に結合する抗体、オリゴペプチド又は有機分子に前記試料を曝し、前記試料中の前記タンパク質に対する前記抗体、オリゴペプチド又は有機分子の結合を測定することを含み、前記タンパク質に前記抗体、オリゴペプチド又は有機分子が結合することにより、前記試料中における前記タンパク質の存在が示される方法。
請求項104
前記試料が、前記タンパク質を発現すると思われる細胞を含む、請求項１０３に記載の方法。
請求項105
前記細胞が癌細胞である、請求項１０３に記載の方法。
請求項106
前記抗体、オリゴペプチド又は有機分子を検出可能に標識する、請求項１０３に記載の方法。
請求項107
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１０３に記載の方法。
請求項108
前記抗体が抗体断片である、請求項１０３に記載の方法。
請求項109
前記抗体がキメラ抗体又はヒト化抗体である、請求項１０３に記載の方法。
請求項110
前記抗体が配列番号１１の核酸配列によってコードされる重鎖及び配列番号９の核酸配列によってコードされる軽鎖を含む単離された抗体である、請求項１０３に記載の方法。
請求項111
前記抗体が配列番号３４の核酸配列によってコードされる重鎖及び配列番号３２の核酸配列によってコードされる軽鎖を含む単離された抗体である、請求項１０３に記載の方法。
請求項112
前記抗体が配列番号４０の核酸配列によってコードされる重鎖及び配列番号４２の核酸配列によってコードされる軽鎖を含む単離された抗体である、請求項１０３に記載の方法。
請求項113
前記抗体が表２４に記載の任意のＡＴＣＣ受託番号の下に寄託された単離された抗体である、請求項１０３に記載の方法。
請求項114
前記抗体が配列番号１６及び配列番号１７のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列に結合する、請求項１０３に記載の方法。
請求項115
前記抗体が細菌中で生産される、請求項１０３に記載の方法。
請求項116
前記抗体がＣＨＯ細胞中で生産される、請求項１０３に記載の方法。
請求項117
前記タンパク質が、前記腫瘍の非造血細胞より造血細胞に多く発現する、請求項１０３に記載の方法。
請求項118
前記タンパク質が、前記腫瘍の正常造血細胞より前記腫瘍の癌性造血細胞に多く発現する、請求項１０３に記載の方法。
請求項119
前記タンパク質が：（ａ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列；（ｂ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチド配列を欠くもの；（ｃ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチド配列を伴うもの；（ｄ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチド配列を欠くもの；（ｅ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；又は（ｆ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列の完全長コード領域によってコードされるアミノ酸配列を有する、請求項１０３に記載の方法。
請求項120
（ａ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド；（ｂ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドであって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｃ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドの細胞外ドメインであって、その関連するシグナルペプチドを伴うもの；（ｄ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドの細胞外ドメインであって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｅ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド；又は（ｆ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列の完全長コード領域によってコードされるポリペプチドに対し、少なくとも８０％のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質の発現又は活性の増大に関連する増殖性傷害の治療又は予防法であって、そのような治療を要する患者に対し、前記タンパク質のアンタゴニストの有効量を投与することにより、前記細胞増殖性傷害を効果的に治療又は予防する方法。
請求項121
前記細胞増殖性傷害が癌である、請求項１２０に記載の方法。
請求項122
前記アンタゴニストが、抗ＴＡＨＯポリペプチド抗体、ＴＡＨＯ結合オリゴペプチド、ＴＡＨＯ結合有機分子又はアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項１２０に記載の方法。
請求項123
前記抗ＴＡＨＯポリペプチド抗体が配列番号：１１の核酸配列によってコードされる重鎖及び配列番号：９の核酸配列によってコードされる軽鎖を含む単離された抗体である、請求項１２０の方法。
請求項124
前記抗体が配列番号：３４の核酸配列によってコードされる重鎖及び配列番号：３２の核酸配列によってコードされる軽鎖を含む単離された抗体である、請求項１２０の方法。
請求項125
前記抗体が配列番号：４２の核酸配列によってコードされる重鎖及び配列番号：４０の核酸配列によってコードされる軽鎖を含む単離された抗体である、請求項１２０の方法。
請求項126
前記抗ＴＡＨＯポリペプチド抗体が表２４に記載の任意のＡＴＣＣ受託番号の下に寄託された単離された抗体である、請求項１２０に記載の方法。
請求項127
前記抗ＴＡＨＯポリペプチド抗体が配列番号：１６及び配列番号：１７のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列に結合する、請求項１２０に記載の方法。
請求項128
（ａ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド；（ｂ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドであって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｃ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドの細胞外ドメインであって、その関連するシグナルペプチドを伴うもの；（ｄ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドの細胞外ドメインであって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｅ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド；又は（ｆ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列の完全長コード領域によってコードされるポリペプチドに対して少なくとも８０％のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質を発現する細胞に、抗体、オリゴペプチド又は有機分子を結合させる方法において、前記タンパク質に結合する抗体、オリゴペプチド若しくは有機分子、細胞傷害剤にコンジュゲート化した抗体、オリゴペプチド若しくは有機分子、又は増殖阻害剤にコンジュゲート化した抗体、オリゴペプチド若しくは有機分子を前記細胞に接触させ、前記タンパク質に抗体、オリゴペプチド又は有機分子を結合させることにより、前記抗体、オリゴペプチド若しくは有機分子、細胞傷害剤にコンジュゲート化した前記抗体、オリゴペプチド若しくは有機分子、又は増殖阻害剤にコンジュゲート化した前記抗体、オリゴペプチド若しくは有機分子の前記タンパク質への結合を起こし、前記細胞に結合させる方法。
請求項129
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１２８に記載の方法。
請求項130
前記抗体が抗体断片である、請求項１２８に記載の方法。
請求項131
前記抗体がキメラ抗体又はヒト化抗体である、請求項１２８に記載の方法。
請求項132
前記抗体が配列番号：１１の核酸配列によってコードされる重鎖及び配列番号：９の核酸配列によってコードされる軽鎖を含む単離された抗体である、請求項１２８の方法。
請求項133
前記抗体が配列番号：３４の核酸配列によってコードされる重鎖及び配列番号：３２の核酸配列によってコードされる軽鎖を含む単離された抗体である、請求項１２８の方法。
請求項134
前記抗体が配列番号：４２の核酸配列によってコードされる重鎖及び配列番号：４０の核酸配列によってコードされる軽鎖を含む単離された抗体である、請求項１２８の方法。
請求項135
前記抗体が表２４に記載の任意のＡＴＣＣ受託番号の下に寄託された単離された抗体である、請求項１２８に記載の方法。
請求項136
前記抗ＴＡＨＯポリペプチド抗体が配列番号：１６及び配列番号：１７のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列に結合する、請求項１２８に記載の方法。
請求項137
前記細胞傷害剤が、毒素、抗体、放射性同位元素及び核溶解性酵素からなる群より選択される、請求項１２８に記載の方法。
請求項138
細胞傷害剤が毒素である、請求項１３８に記載の方法。
請求項139
毒素が、メイタンシノイド、ドラスタチン誘導体及びカリケアマイシンからなる群より選択される、請求項１２８に記載の方法。
請求項140
毒素がメイタンシノイドである、請求項１３９に記載の方法。
請求項141
前記抗体が細菌中で生産される、請求項１２８に記載の方法。
請求項142
前記抗体がＣＨＯ細胞中で生産される、請求項１２８に記載の方法。
請求項143
前記細胞が造血細胞である、請求項１２８に記載の方法。
請求項144
前記造血細胞が、リンパ球、白血球、血小板、赤血球及びナチュラルキラー細胞からなる群より選択される、請求項１４３に記載の方法。
請求項145
前記リンパ球がＢ細胞又はＴ細胞である、請求項１４４に記載の方法。
請求項146
前記リンパ球が癌細胞である、請求項１４４に記載の方法。
請求項147
前記癌細胞を、更に放射線治療又は化学療法剤に曝す、請求項１４６に記載の方法。
請求項148
前記癌細胞が、白血病細胞、リンパ腫細胞、及び骨髄腫細胞からなる群より選択される、請求項１４６に記載の方法。
請求項149
前記タンパク質が、非造血細胞より造血細胞に多く発現する、請求項１２８に記載の方法。
請求項150
前記細胞の死滅を誘発する、請求項１２８に記載の方法。
請求項151
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項１から５又は請求項３０の何れかに記載の核酸の使用法。
請求項152
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項１から５又は請求項３０の何れかに記載の核酸の使用法。
請求項153
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項１から５の何れかに記載の核酸の使用法。
請求項154
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項６に記載の発現ベクターの使用法。
請求項155
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項６に記載の発現ベクターの使用法。
請求項156
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項６に記載の発現ベクターの使用法。
請求項157
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項８に記載の宿主細胞の使用法。
請求項158
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項８に記載の宿主細胞の使用法。
請求項159
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項８に記載の宿主細胞の使用法。
請求項160
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項１１又は１２に記載のポリペプチドの使用法。
請求項161
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項１１又は１２に記載のポリペプチドの使用法。
請求項162
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項１１又は１２に記載のポリペプチドの使用法。
請求項163
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項１５、１６、３３４から３３８又は３３９から３４７に記載の抗体の使用法。
請求項164
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項１５、１６、３３４から３３８又は３３９から３４７に記載の抗体の使用法。
請求項165
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項１５、１６、３３４から３３８又は３３９から３４７に記載の抗体の使用法。
請求項166
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項３５又は３６に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項167
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項３５又は３６に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項168
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項３５又は３６に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項169
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項４５又は４６に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項170
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項４５又は４６に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項171
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項４５又は４６に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項172
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項５５に記載の組成物の使用法。
請求項173
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項５５に記載の組成物の使用法。
請求項174
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項５５に記載の組成物の使用法。
請求項175
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項５７に記載の生産品の使用法。
請求項176
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項５８に記載の生産品の使用法。
請求項177
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項５８に記載の生産品の使用法。
請求項178
細胞の増殖阻害方法であって、前記細胞の増殖が、（ａ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチド；（ｂ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドであって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｃ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドの細胞外ドメインであって、その関連するシグナルペプチドを伴うもの；（ｄ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドの細胞外ドメインであって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｅ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド；又は（ｆ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列の完全長コード化ドメインによってコードされるポリペプチドに対して少なくとも８０％のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質の増殖促進効果に、少なくとも部分的に依存しており、前記タンパク質に結合する抗体、オリゴペプチド若しくは有機分子、前記タンパク質に結合する細胞傷害剤にコンジュゲート化した抗体、オリゴペプチド若しくは有機分子、又は増殖阻害剤にコンジュゲート化した抗体、オリゴペプチド若しくは有機分子を前記細胞に接触させ、前記細胞の増殖を阻害する方法。
請求項179
前記細胞が造血細胞である、請求項１７８に記載の方法。
請求項180
前記タンパク質が前記細胞によって発現される、請求項１７８に記載の方法。
請求項181
前記タンパク質への前記抗体、オリゴペプチド又は有機分子の結合が、前記タンパク質の細胞増殖促進活性をアンタゴナイズする、請求項１７８に記載の方法。
請求項182
前記タンパク質への前記抗体、オリゴペプチド又は有機分子の結合が前記細胞の死滅を誘発する、請求項１７８に記載の方法。
請求項183
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１７８に記載の方法。
請求項184
前記抗体が抗体断片である、請求項１７８に記載の方法。
請求項185
前記抗体がキメラ抗体又はヒト化抗体である、請求項１７８記載の方法。
請求項186
前記抗体が配列番号：１１の核酸配列によってコードされる重鎖及び配列番号：９の核酸配列によってコードされる軽鎖を含む単離された抗体である、請求項１７８の方法。
請求項187
前記抗体が配列番号：３４の核酸配列によってコードされる重鎖及び配列番号：３２の核酸配列によってコードされる軽鎖を含む単離された抗体である、請求項１７８の方法。
請求項188
前記抗体が配列番号：４２の核酸配列によってコードされる重鎖及び配列番号：４０の核酸配列によってコードされる軽鎖を含む単離された抗体である、請求項１７８の方法。
請求項189
前記抗体が表７８に記載の任意のＡＴＣＣ受託番号の下に寄託された単離された抗体である、請求項１７８に記載の方法。
請求項190
前記抗体が配列番号：１６及び配列番号：１７のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列に結合する、請求項１７８に記載の方法。
請求項191
前記細胞傷害剤が、毒素、抗体、放射性同位元素及び核溶解性酵素からなる群より選択される、請求項１７８に記載の方法。
請求項192
細胞傷害剤が毒素である、請求項１７８に記載の方法。
請求項193
毒素が、メイタンシノイド、ドラスタチン誘導体及びカリケアマイシンからなる群より選択される、請求項１９２に記載の方法。
請求項194
毒素がメイタンシノイドである、請求項１９２に記載の方法。
請求項195
前記抗体が細菌中で生産される、請求項１７８に記載の方法。
請求項196
前記抗体がＣＨＯ細胞中で生産される、請求項１７８に記載の方法。
請求項197
前記タンパク質が、（ａ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列；（ｂ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチド配列を欠くもの；（ｃ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチド配列を伴うもの；（ｄ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチド配列を欠くもの；（ｅ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；又は（ｆ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列の完全長コード化配列によってコードされるアミノ酸配列を有する、請求項１７８に記載の方法。
請求項198
哺乳動物の腫瘍を治療する方法であって、前記腫瘍の増殖が、（ａ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されたアミノ酸配列を有するポリペプチド；（ｂ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されたアミノ酸配列を有するポリペプチドであって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｃ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されたアミノ酸配列を有するポリペプチドの細胞外ドメインであって、その関連するシグナルペプチドを伴うもの；（ｄ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されたアミノ酸配列を有するポリペプチドの細胞外ドメインであって、その関連するシグナルペプチドを欠くもの；（ｅ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されたヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド；又は（ｆ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されたヌクレオチド配列の完全長コード化配列によってコードされるポリペプチドに対して少なくとも８０％のアミノ酸配列同一性を有するタンパク質の増殖促進効果に少なくとも部分的に依存し、前記タンパク質に結合する抗体、オリゴペプチド若しくは有機分子、前記タンパク質に結合する細胞傷害剤にコンジュゲート化した抗体、オリゴペプチド若しくは有機分子、又は増殖阻害剤にコンジュゲート化した抗体、オリゴペプチド若しくは有機分子を前記細胞に接触させ、前記腫瘍を効果的に治療する方法。
請求項199
前記タンパク質が前記腫瘍の細胞によって発現される、請求項１９８に記載の方法。
請求項200
前記タンパク質への前記抗体、オリゴペプチド又は有機分子の結合が、前記タンパク質の細胞増殖促進活性をアンタゴナイズする、請求項１９８に記載の方法。
請求項201
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１９８に記載の方法。
請求項202
前記抗体が抗体断片である、請求項１９８に記載の方法。
請求項203
前記抗体がキメラ抗体又はヒト化抗体である、請求項１９８記載の方法。
請求項204
前記抗体が配列番号：１１の核酸配列によってコードされる重鎖及び配列番号：９の核酸配列によってコードされる軽鎖を含む単離された抗体である、請求項１９８の方法。
請求項205
前記抗体が配列番号：３４の核酸配列によってコードされる重鎖及び配列番号：３２の核酸配列によってコードされる軽鎖を含む単離された抗体である、請求項１９８の方法。
請求項206
前記抗体が配列番号：４２の核酸配列によってコードされる重鎖及び配列番号：４０の核酸配列によってコードされる軽鎖を含む単離された抗体である、請求項１９８の方法。
請求項207
前記抗体が表７８に記載の任意のＡＴＣＣ受託番号の下に寄託された単離された抗体である、請求項１９８に記載の方法。
請求項208
前記抗体が配列番号：１６及び配列番号：１７のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列に結合する、請求項１９８に記載の方法。
請求項209
前記細胞傷害剤が、毒素、抗体、放射性同位元素及び核溶解性酵素からなる群より選択される、請求項１９８に記載の方法。
請求項210
細胞傷害剤が毒素である、請求項１９８に記載の方法。
請求項211
毒素が、メイタンシノイド、ドラスタチン誘導体及びカリケアマイシンからなる群より選択される、請求項２１０に記載の方法。
請求項212
毒素がメイタンシノイドである、請求項２１０に記載の方法。
請求項213
前記抗体が細菌中で生産される、請求項１９８に記載の方法。
請求項214
前記抗体がＣＨＯ細胞中で生産される、請求項１９８に記載の方法。
請求項215
前記タンパク質が、（ａ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列；（ｂ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチド配列を欠くもの；（ｃ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチド配列を伴うもの；（ｄ）図２（配列番号２）、図４（配列番号４）、図６（配列番号６）及び図８（配列番号８）に示すアミノ酸配列からなる群より選択されるポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列であって、その関連するシグナルペプチド配列を欠くもの；（ｅ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；又は（ｆ）図１（配列番号１）、図３（配列番号３）、図５（配列番号５）及び図７（配列番号７）に示すヌクレオチド配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列の完全長コード化配列によってコードされるアミノ酸配列を有する、請求項１９８に記載の方法。
請求項216
請求項１３に記載のキメラポリペプチドを含む組成物。
請求項217
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項３０に記載の核酸の使用法。
請求項218
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項７に記載の発現ベクターの使用法。
請求項219
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項３１に記載の発現ベクターの使用法。
請求項220
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項７に記載の発現ベクターの使用法。
請求項221
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項３１に記載の発現ベクターの使用法。
請求項222
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項７に記載の発現ベクターの使用法。
請求項223
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項３１に記載の発現ベクターの使用法。
請求項224
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項９に記載の宿主細胞の使用法。
請求項225
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項３２に記載の宿主細胞の使用法。
請求項226
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項３３に記載の宿主細胞の使用法。
請求項227
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項９に記載の宿主細胞の使用法。
請求項228
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項３２に記載の宿主細胞の使用法。
請求項229
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項３３に記載の宿主細胞の使用法。
請求項230
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項９に記載の宿主細胞の使用法。
請求項231
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項３２に記載の宿主細胞の使用法。
請求項232
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項３３に記載の宿主細胞の使用法。
請求項233
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項１３に記載のポリペプチドの使用法。
請求項234
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項１４に記載のポリペプチドの使用法。
請求項235
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項１３に記載のポリペプチドの使用法。
請求項236
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項１４に記載のポリペプチドの使用法。
請求項237
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項１３に記載のポリペプチドの使用法。
請求項238
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項１４に記載のポリペプチドの使用法。
請求項239
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項１７に記載の抗体の使用法。
請求項240
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項１８に記載の抗体の使用法。
請求項241
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項１９に記載の抗体の使用法。
請求項242
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項２０に記載の抗体の使用法。
請求項243
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項２１に記載の抗体の使用法。
請求項244
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項２２に記載の抗体の使用法。
請求項245
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項２３に記載の抗体の使用法。
請求項246
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項２４に記載の抗体の使用法。
請求項247
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項２５に記載の抗体の使用法。
請求項248
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項２６に記載の抗体の使用法。
請求項249
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項２７に記載の抗体の使用法。
請求項250
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項２８に記載の抗体の使用法。
請求項251
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項２９に記載の抗体の使用法。
請求項252
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項１７に記載の抗体の使用法。
請求項253
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項１８に記載の抗体の使用法。
請求項254
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項１９に記載の抗体の使用法。
請求項255
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項２０に記載の抗体の使用法。
請求項256
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項２１に記載の抗体の使用法。
請求項257
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項２２に記載の抗体の使用法。
請求項258
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項２３に記載の抗体の使用法。
請求項259
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項２４に記載の抗体の使用法。
請求項260
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項２５に記載の抗体の使用法。
請求項261
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項２６に記載の抗体の使用法。
請求項262
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項２７に記載の抗体の使用法。
請求項263
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項２８に記載の抗体の使用法。
請求項264
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項２９に記載の抗体の使用法。
請求項265
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項１７に記載の抗体の使用法。
請求項266
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項１８に記載の抗体の使用法。
請求項267
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項１７に記載の抗体の使用法。
請求項268
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項１８に記載の抗体の使用法。
請求項269
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項１９に記載の抗体の使用法。
請求項270
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項２０に記載の抗体の使用法。
請求項271
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項２１に記載の抗体の使用法。
請求項272
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項２２に記載の抗体の使用法。
請求項273
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項２３に記載の抗体の使用法。
請求項274
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項２４に記載の抗体の使用法。
請求項275
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項２５に記載の抗体の使用法。
請求項276
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項２６に記載の抗体の使用法。
請求項277
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項２７に記載の抗体の使用法。
請求項278
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項２８に記載の抗体の使用法。
請求項279
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項２９に記載の抗体の使用法。
請求項280
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項３７に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項281
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項３８に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項282
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項３９に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項283
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項４０に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項284
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項４１に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項285
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項４２に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項286
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項４３に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項287
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項４４に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項288
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項３７に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項289
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項３８に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項290
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項３９に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項291
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項４０に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項292
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項４１に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項293
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項４２に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項294
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項４３に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項295
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項４４に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項296
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項３７に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項297
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項３８に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項298
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項３９に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項299
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項４０に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項300
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項４１に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項301
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項４２に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項302
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項４３に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項303
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項４４に記載のオリゴペプチドの使用法。
請求項304
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項４７に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項305
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項４８に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項306
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項４９に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項307
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項５０に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項308
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項５１に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項309
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項５２に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項310
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項５３に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項311
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項５４に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項312
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項４７に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項313
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項４８に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項314
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項４９に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項315
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項５０に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項316
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項５１に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項317
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項５２に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項318
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項５３に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項319
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項５４に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項320
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項４７に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項321
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項４８に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項322
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項４９に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項323
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項５０に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項324
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項５１に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項325
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項５２に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項326
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項５３に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項327
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項５４に記載のＴＡＨＯ結合有機分子の使用法。
請求項328
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項５６に記載の組成物の使用法。
請求項329
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項５６に記載の組成物の使用法。
請求項330
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項５６に記載の組成物の使用法。
請求項331
癌の治療又は診断的検出用の薬物の調製における、請求項５８に記載の生産品の使用法。
請求項332
腫瘍の治療用の薬物の調製における、請求項５８に記載の生産品の使用法。
請求項333
細胞増殖性傷害の治療又は予防用の薬物の調製における、請求項５８に記載の生産品の使用法。
請求項334
配列番号：１１の核酸配列によってコードされる重鎖及び配列番号：９の核酸配列によってコードされる軽鎖を含む単離された抗体。
請求項335
配列番号：３４の核酸配列によってコードされる重鎖及び配列番号：３２の核酸配列によってコードされる軽鎖を含む単離された抗体。
請求項336
配列番号：４２の核酸配列によってコードされる重鎖及び配列番号：４０の核酸配列によってコードされる軽鎖を含む単離された抗体。
請求項337
表２４に示される任意のＡＴＣＣ受託番号の下に寄託された単離された抗体。
請求項338
配列番号１６及び配列番号１７のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列に結合する、単離された抗体。
請求項339
ＣＤ７９ｂに結合する抗体であって、配列番号：９８のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含む抗体。
請求項340
ＣＤ７９ｂに結合する抗体であって、配列番号：９７のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む抗体。
請求項341
ＣＤ７９ｂに結合する抗体であって、配列番号：９８のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変ドメインと、配列番号：９７アミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインとを含む抗体。
請求項342
ＣＤ７９ｂに結合する抗体であって、配列番号：１００のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含む抗体。
請求項343
ＣＤ７９ｂに結合する抗体であって、配列番号：９９のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む抗体。
請求項344
ＣＤ７９ｂに結合する抗体であって、配列番号：１００のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変ドメインと、配列番号：９９のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインとを含む抗体。
請求項345
ＣＤ７９ｂに結合する抗体であって、配列番号：１０２のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含む抗体。
請求項346
ＣＤ７９ｂに結合する抗体であって、配列番号：１０１のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含む抗体。
請求項347
ＣＤ７９ｂに結合する抗体であって、配列番号：１０２のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変ドメインと、配列番号：１０１のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインとを含む抗体。
請求項348
抗体が、一又は複数の遊離システインアミノ酸を含むシステイン改変抗体であって、ここで、システイン改変抗体が、親抗体の一又は複数のアミノ酸残基を遊離システインアミノ酸によって置換することを含む方法によって調製される、請求項１５から１６、３３４から３３８又は３３９から３４７の抗体。
請求項349
一又は複数の遊離システインアミノ酸が０．６から１．０の範囲のチオール反応性値を有する、請求項３４８に記載の抗体。
請求項350
チオ反応試薬との反応性が親抗体よりも高い、請求項３４８に記載のシステイン改変抗体。
請求項351
前記方法が、チオール反応性の試薬とシステイン改変抗体を反応させることによってシステイン改変抗体のチオール反応性を決定することをさらに含み、このとき該システイン改変抗体がチオール反応試薬との反応性において親抗体よりも高い、請求項３４８に記載のシステイン改変抗体。
請求項352
一又は複数の遊離システインアミノ酸残基が軽鎖に位置している、請求項３４８に記載のシステイン改変抗体。
請求項353
抗体が、細胞傷害性剤に共有結合的に付着したシステイン改変抗体を含むイムノコンジュゲートである、請求項３４８に記載のシステイン改変抗体。
請求項354
細胞傷害性剤が、毒素、化学療法剤、薬剤部分、抗生物質、放射性同位体及び核酸分解性酵素から選択される、請求項３５３に記載のシステイン改変抗体。
請求項355
抗体が捕捉標識、検出標識又は固形支持体に共有結合的に付着されている、請求項３４８に記載のシステイン改変抗体。
請求項356
抗体がビオチン捕捉標識に共有結合的に付着されている、請求項３４８に記載のシステイン改変抗体。
請求項357
抗体が蛍光色素検出標識に共有結合的に付着されている、請求項３５５に記載のシステイン改変抗体。
請求項358
蛍光色素が、フルオレセインタイプ、ローダミンタイプ、ダンシル、リサミン、シアニン、フィコエリトリン、テキサスレッド及びこれらのアナログから選択される、請求項３５７に記載のシステイン改変抗体。
請求項359
抗体が、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、８６Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｘｅ、１７７Ｌｕ、２１１Ａｔ、及び２１３Ｂｉから選択される放射性核種検出標識に共有結合的に付着している、請求項３５５に記載のシステイン改変抗体。
請求項360
抗体がキレートリガンドによって検出標識に共有結合的に付着されている、請求項３５５に記載のシステイン改変抗体。
請求項361
キレートリガンドがＤＯＴＡ、ＤＯＴＰ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ及びＴＥＴＡから選択される、請求項３６０に記載のシステイン改変抗体。
請求項362
アルブミン結合ペプチドを含む、請求項１５から１６、３３４から３３８又は３３９から３４７のいずれか一に記載の抗体。
請求項363
アルブミン結合ペプチドが配列番号：２４６から２５０から選択される、請求項３６１に記載の抗体。
請求項364
抗体が、カバット番号付け表現法に従うところの軽鎖の１５、４３、１１０、１４４、１６８及び２０５と、カバット番号付け表現法に従うところの重鎖の４１、８８、１１５、１１８、１２０、１７１、１７２、２８２、３７５及び４００と、ＥＵ番号付け表現法に従うところの重鎖の１１８、１２０、２８２、３７５及び４００から選択される一又は複数の位置に一又は複数の遊離システインアミノ酸を更に含む、請求項１５から１６、３３４から３３８又は３３９から３４７のいずれか一に記載の抗体。
請求項365
システインが軽鎖の位置２０５にある、請求項３６４に記載の抗体。
請求項366
システインが重鎖の位置１１８にある、請求項３６４に記載の抗体。
請求項367
システインが重鎖の位置４００にある、請求項３６４に記載の抗体。
請求項368
抗体がモノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体及びヒト化抗体から選択される、請求項３６４に記載の抗体。
請求項369
抗体断片である、請求項３６４に記載の抗体。
請求項370
抗体断片がＦａｂ断片である、請求項３６９に記載の抗体。
請求項371
キメラ抗体、ヒト抗体又はヒト化抗体から選択される、請求項３６４に記載の抗体。
請求項372
細菌において生産される、請求項３６４に記載の抗体。
請求項373
ＣＨＯ細胞において生産される、請求項３６４に記載の抗体。
請求項374
ＣＤ７９ｂタンパク質を含むことが疑われる試料においてＣＤ７９ｂタンパク質の存在を決定する方法であって、該試料を請求項３６４に記載の抗体にさらし、該試料中の該ＣＤ７９ｂタンパク質への該抗体の結合を決定することを含み、このとき該タンパク質に対する抗体の結合が該試料中の該タンパク質の存在を表すものである、方法。
請求項375
前記試料は、前記ＣＤ７９ｂタンパク質を発現することが疑われる細胞を含む、請求項３７４に記載の方法。
請求項376
前記細胞がＢ細胞である、請求項３７４に記載の方法。
請求項377
抗体が、蛍光色素、放射性同位体、ビオチン又は金属-錯体形成リガンドから選択される標識に共有結合的に付着している、請求項３７４に記載の方法。
請求項378
請求項３６４に記載の抗ＣＤ７９ｂ抗体と薬学的に許容可能な希釈液、担体又は賦形剤とを含有する薬学的製剤。
請求項379
抗体がアウリスタチン又はメイタンシノイド薬剤部分に共有結合的に付着しており、それによって抗体薬剤コンジュゲートが形成される、請求項３６４に記載の抗体。
請求項380
抗体(Ａｂ)とアウリスタチン又はメイタンシノイド薬剤部分(Ｄ)とを含み、このときシステイン改変抗体がリンカー部分(Ｌ)によって一又は複数の遊離システインアミノ酸によってＤに付着しており、化合物が以下の式Ｉを有し、ここで、ｐが１、２、３又は４である、請求項３７９に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
請求項381
ｐが２である、請求項３８０に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
請求項382
Ｌが以下の式を有し、ここで：Ａがシステイン改変抗体(Ａｂ)のシステインチオールに共有結合的に付着したストレッチャー単位であり、ａが０又は１であり、各々のＷが独立したアミノ酸単位であり、ｗが０から１２までの整数であり、Ｙが、薬剤部分に共有結合的に付着したスペーサー単位であり、ｙが０、１又は２である、請求項３８０に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
請求項383
以下の式を有し、ここで、ＰＡＢがパラ-アミノベンジルカルバモイルであり、Ｒ１７が、(ＣＨ２)ｒ、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、Ｏ-(ＣＨ２)ｒ、アリーレン、(ＣＨ２)ｒ-アリーレン、-アリーレン-(ＣＨ２)ｒ-、(ＣＨ２)ｒ-(Ｃ３−Ｃ８-カルボシクリル)、(Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル)-(ＣＨ２)ｒ、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、(ＣＨ２)ｒ-(Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル)、(Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル)-(ＣＨ２)ｒ-、-(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲｂ(ＣＨ２)ｒ-、-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｒ-、-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｒ-ＣＨ２-、-(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲｂ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｒ-、-(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲｂ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｒ-ＣＨ２-、-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｒＣ(Ｏ)ＮＲｂ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｒ-、-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｒＣ(Ｏ)ＮＲｂ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｒ-ＣＨ２-、及び-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｒＣ(Ｏ)ＮＲｂ(ＣＨ２)ｒ-から選択される二価の基であり、このときＲｂがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルであり、そして、ｒがそれぞれ１から１０までの整数である、請求項３８２に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
請求項384
Ｗｗがバリン-シトルリンである、請求項３８２に記載の抗体-薬剤コンジュゲート化合物。
請求項385
Ｒ１７が(ＣＨ２)５又は(ＣＨ２)２である、請求項３８２に記載の抗体-薬剤コンジュゲート化合物。
請求項386
以下の式を有する、請求項３８２に記載の抗体-薬剤コンジュゲート化合物。
請求項387
Ｒ１７が(ＣＨ２)５又は(ＣＨ２)２である、請求項３８６に記載の抗体-薬剤コンジュゲート化合物。
請求項388
以下の式を有する、請求項３８２に記載の抗体-薬剤コンジュゲート化合物。
請求項389
ＬがＳＭＣＣ、ＳＰＰ、ＳＰＤＢ又はＢＭＰＥＯである、請求項３８０に記載の抗体-薬剤コンジュゲート化合物。
請求項390
ＤがＭＭＡＥであり、以下の構造を有し、ここで、波形の線がリンカーＬへの付着部位を示す、請求項３８０に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
請求項391
ＤがＭＭＡＦであり、以下の構造を有し、 ここで、波形の線がリンカーＬへの結合部位を示す、請求項３８０に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
請求項392
ＤがＤＭ１であり、以下の構造を有し、ここで、波形の線がリンカーＬへの結合部位を示す、請求項３８０に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物。
請求項393
抗体が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体及び抗体断片から選択される、請求項３７９に記載の抗体-薬剤コンジュゲート化合物。
請求項394
抗体断片がＦａｂ断片である、請求項３７９に記載の抗体-薬剤コンジュゲート化合物。
請求項395
以下の構造：から選択され、このとき、Ｖａｌがバリンであり、Ｃｉｔがシトルリンであり、ｐが１、２、３又は４であり、Ａｂが請求項３６４に記載の抗体である、抗体−薬剤コンジュゲート。
請求項396
アウリスタチンがＭＭＡＥ又はＭＭＡＦである、請求項３７９に記載の抗体薬剤コンジュゲート。
請求項397
ＬがＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢ又はＭＣである、請求項３８０に記載の抗体−薬剤コンジュゲート。
請求項398
Ｂ細胞を検出するためのアッセイにおいて、（ａ）細胞を請求項３７９に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物にさらし、（ｂ）抗体−薬剤コンジュゲート化合物の細胞への結合の程度を決定することを含むアッセイ。
請求項399
請求項３７９に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物にて、細胞培養培地中の哺乳類の癌性Ｂ細胞を処置することを含み、これによって癌性Ｂ細胞の増殖が抑制される、細胞増殖の阻害方法。
請求項400
請求項３７９に記載の抗体−薬剤コンジュゲートと、薬学的に許容可能な希釈液、担体又は賦形剤とを含有する、薬学的製剤。
請求項401
請求項４００に記載の薬学的製剤を患者に投与することを含む、癌の治療方法。
請求項402
癌が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、高悪性度ＮＨＬ、再発性高悪性度ＮＨＬ、再発性低悪性度ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性低悪性度ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、毛様細胞白血病(ＨＣＬ)、急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)、及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項２２８に記載の方法。
請求項403
患者が、抗体−薬剤コンジュゲート化合物と組み合わせて細胞傷害性剤が投与される、請求項４０１に記載の方法。
請求項404
請求項４００に記載の薬学的製剤と、容器と、化合物がＣＤ７９ｂポリペプチドの過剰発現に特徴がある癌の治療に用いられることを示すパッケージ挿入物又はラベルとを具備する生産品。
請求項405
癌が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、高悪性度ＮＨＬ、再発性高悪性度ＮＨＬ、再発性低悪性度ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、難治性低悪性度ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、毛様細胞白血病(ＨＣＬ)、急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)、及びマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項４０４に記載の生産品。
請求項406
請求項１９１に記載の抗ＣＤ７９ｂ抗体(Ａｂ)とアウリスタチン又はメイタンシノイド薬剤部分(Ｄ)とを含む抗体薬剤コンジュゲート化合物の生産方法であって、このとき該抗体がリンカー部分(Ｌ)によって一又は複数の改変システインアミノ酸によってＤに結合しており、該化合物が以下の式Ｉを有し、Ａｂ−(Ｌ−Ｄ）ｐＩここで、ｐが４１、２、３又は４であり、（ａ）抗体の改変システイン基をリンカー試薬と反応させ、抗体−リンカー中間生成物Ａｂ−Ｌを形成させ、そして、（ｂ）活性化された薬剤部分ＤとＡｂ−Ｌを反応させ、これによって、抗体−薬剤コンジュゲートが形成される工程を含むか、又は、（ｃ）薬剤部分の求核基をリンカー試薬と反応させ、薬剤−リンカー中間生成物Ｄ−Ｌを形成させ、（ｄ）Ｄ−Ｌを抗体の改変システイン基と反応させ、これによって、抗体−薬剤コンジュゲートが形成される工程を含む方法。
請求項407
チャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞において抗体を発現させる工程をさらに含む、請求項４０６に記載の方法。
請求項408
発現された抗体を還元剤にて処理する工程をさらに含む、請求項４０７に記載の方法。
請求項409
還元剤がＴＣＥＰ及びＤＴＴから選択される、請求項４０８に記載の方法。
請求項410
還元剤にて処理した後に、発現された抗体を酸化剤にて処理する工程をさらに含む、請求項４０９に記載の方法。
請求項411
酸化剤が硫酸銅、デヒドロアスコルビン酸及び空気から選択される、請求項４１０に記載の方法。
請求項412
配列番号：１２又は５９のいずれか一から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖配列を含む、請求項３６４に記載の抗体。
請求項413
配列番号：１０又は５８のいずれか一から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖配列を含む、請求項３６４に記載の抗体。
請求項414
配列番号：１０のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖配列と、配列番号：５９のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖配列とを含む、請求項１９１に記載の抗体。
請求項415
配列番号：５８のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖配列と、配列番号：１２のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖配列とを含む、請求項３６４に記載の抗体。
請求項416
配列番号：４３又は６１のいずれか一から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖配列を含む、請求項３６４に記載の抗体。
請求項417
配列番号：４１又は９６のいずれか一から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖配列を含む、請求項３６４に記載の抗体。
請求項418
配列番号：４１のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖配列と、配列番号：６１のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖配列とを含む、請求項３６４に記載の抗体。
請求項419
配列番号：９６のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖配列と、配列番号：４３のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖配列とを含む、請求項３６４に記載の抗体。
請求項420
抗体が、（ａ）配列番号：４のアミノ酸２９から３９を含むアミノ酸配列；（ｂ）配列番号：８のアミノ酸３０から４０を含むアミノ酸配列；又は（ｃ）配列番号：１３のアミノ酸配列２９から３９を含むアミノ酸配列を含む群から選択されるＣＤ７９ｂの領域中のエピトープに結合する、請求項１５から１６、３３４から３３８又は３３９から３４７の抗体。
請求項421
位置３０、３４及び３６のアミノ酸がＡｒｇである、配列番号：４のアミノ酸２９から３９からのＣＤ７９ｂの領域中のエピトープに抗体が結合する、請求項４２０の抗体。
請求項422
位置３５のアミノ酸がＬｅｕである、配列番号：８のアミノ酸３０から４０からのＣＤ７９ｂの領域中のエピトープに抗体が結合する、請求項４２０の抗体。
請求項423
抗体が、ＣＤ７９ｂの領域中のエピトープに結合し、ここで、前記エピトープが（ａ）配列番号：４のアミノ酸２９から３９を含むアミノ酸配列；（ｂ）配列番号：８のアミノ酸３０から４０を含むアミノ酸配列；又は（ｃ）配列番号：１３のアミノ酸配列２９から３９を含むアミノ酸配列に対し、少なくとも８０％のアミノ酸配列同一性を有する、請求項１５から１６、３３４から３３８又は３３９から３４７の抗体。
請求項424
位置３０、３４及び３６のアミノ酸がＡｒｇである、配列番号：４のアミノ酸２９から３９からのＣＤ７９ｂの領域中のエピトープに抗体が結合する、請求項４２３の抗体。
請求項425
位置３５のアミノ酸がＬｅｕである、配列番号：８のアミノ酸３０から４０からのＣＤ７９ｂの領域中のエピトープに抗体が結合する、請求項４２３の抗体。
請求項426
請求項１５から１６、３３４から３３８又は３３９から３４７の抗体に競合する抗体及び／又は請求項１５から１６、３３４から３３８又は３３９から３４７の抗体の重鎖又は軽鎖を含む抗体。
請求項427
癌性腫瘍を有する哺乳類の治療の安全性を試験するための、請求項１５から１６、３３４から３３８又は３３９から３４７の何れかの抗カニクイザルＣＤ７９ｂ抗体又は抗カニクイザルＣＤ７９ｂを含むＡＤＣを使用する方法において、前記治療が請求項１５から１６、３３４から３３８又は３３９から３４７の何れかの抗ヒトＣＤ７９ｂ抗体又は抗ヒトＣＤ７９ｂを含むＡＤＣの投与を含む方法。